与端粒相关的肺纤维化和/或骨髓衰竭，5; PFBMFT5

患有 PFBMFT5 的个体具有年龄依赖性、快速进展的肺纤维化和/或骨髓衰竭表型，伴有端粒短和 TERC（602322） 水平低，TERC（602322） 是一种专门的非编码 RNA，为端粒重复添加提供模板（Gable et al., 2019）。

▼ 临床特征

盖博等人（2019） 报道了一个大型多代家庭，其中 4 人患有肺纤维化和/或骨髓衰竭。 其中三名患者死亡年龄在 50 岁至 58 岁之间。 幸存的先证者在 42 岁时出现特发性肺纤维化，并在 48 岁时出现骨髓衰竭，他有 2 个没有症状的儿子。 对先证者及其 2 个儿子的实验室研究表明，与对照组相比，他们的端粒均缩短且 TERC（602322） 水平较低（约 50%）。

▼ 遗传

Gable 等人报道的 PFBMFT5 在该家族中的遗传模式（2019） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 PFBMFT5 家族的 3 名成员中，Gable 等人（2019） 发现了 ZCCHC8 基因中的杂合错义突变（P186L; 616381.0001）。 该突变是通过连锁分析和全基因组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。 两名端粒较短、无症状的年轻家庭成员也携带这种突变。 千基因组计划、外显子组测序计划、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。 对患者细胞的分析显示，与对照组相比，ZCCHC8 蛋白水平降低了 50%，表明该突变损害了蛋白稳定性。 患者细胞还表现出 RNA 加工失调，以成熟 TERC 为代价，导致 TERC 前体的异常积累。

▼ 动物模型

盖博等人（2019） 发现小鼠 Zcchc8 纯合缺失会导致出生后 70 天死亡。 Zcchc8缺失小鼠表现出进行性神经发育缺陷，包括脑体积小、神经发生缺陷和脑积水。 一些特征与纤毛病一致。 这些异常与低丰度 RNA 聚合酶 II（参见 180660）转录物的周转缺陷和其他低丰度 RNA（包括组蛋白和编码纤毛蛋白成分的 RNA）的异常积累有关。 这些发现与 RNA 加工失调一致。