伴有或不伴有尿路缺陷的脑部畸形; BRMUTD
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- 染色体 1p32-p31 缺失综合征
▼ 临床特征
拉奥等人（2014） 报道了一名患有 BRMUTD 的 8 岁女孩。她在 7 周大时出现发育迟缓和黄疸，并被发现有异常的颅面特征，包括过度折叠的耳轮、大头、异位骨性连接、上斜的睑裂和宽前倾的鼻子。3岁时，她表现出精神运动发育迟缓、肌张力低下、手/眼协调能力差和发音困难。她还患有神经心理问题，包括注意力缺陷多动障碍；她没有癫痫发作。脑成像显示透明隔部分缺失、胼胝体发育不全、侧脑室部分融合以及脑室扩大。泌尿系统受累包括肾积水、盆腔输尿管连接处可能扭结和单侧肾结石。
根岸等人（2015） 报道了一名患有 BRMUTD 的 5 岁日本男孩。他出生时头部较大（+3.3 SD），脑部影像学显示大脑半球间囊肿、脑室扩大和胼胝体发育不全；几年后重复脑部成像显示多小脑回。他的精神运动发育轻度延迟，但没有癫痫发作。他没有明显的畸形特征。泌尿系统受累包括肾积水、膀胱扩张和膀胱输尿管反流。
尼博等人（2015） 报道了一个家庭，其中 3 名兄弟姐妹及其父亲患有 BRMUTD。脑畸形包括 4 名胼胝体发育不全、3 名脑室扩大、2 名小脑扁桃体突出、1 名大脑镰缺如、1 名左侧海马部分不完全内翻。两名成员有肾脏缺陷，其中一名成员有 2 个小囊肿，另一名成员有单侧肾积水和尿道积水、输尿管膨出。4 例均患有巨头畸形，3 例患有颅缝早闭，其中 1 例为矢状型，2 例为人字型。3 例存在发育迟缓。不同的畸形特征包括过度生长、双侧第一手指近端放置、面部不对称、下斜睑裂和低位耳朵。
染色体 1p32-p31 缺失综合征
卢等人（2007）报道了 5 名患者，包括 2 名半同胞，具有相似的神经表型，其特征是胼胝体发育不全或缺失、脑积水或脑室扩大以及发育迟缓。4 名患者脊髓栓系，3 名患者患有 Chiari I 型畸形，3 名患者出现癫痫发作。此外，3名患者存在尿路缺陷，包括膀胱输尿管反流和尿失禁。其他可变特征包括色素性视网膜病变、腹股沟疝、隐睾和骨骼异常，例如多指畸形和先天性髋关节发育不良。
科勒等人（2010） 报道了一名 6 个月大的女孩，她出现肌肉张力减退、大头畸形、胼胝体发育不全以及与 1p 染色体从头微缺失相关的脑室扩大：del（1）（p32.2-p31.3）。畸形特征包括宽阔的脸和突出的前额、位置低且耳廓发育不良、鼻子凹陷、鼻孔前倾、下巴小、嘴巴小、上唇薄、上颚高、眉毛稀疏和皮肤角质层。没有明显的肾脏、输尿管或骨骼异常。
拉博讷等人（2016） 报道了对一名患有染色体 1p32 缺失综合征的 22 岁女性（DGDP005） 的随访，该患者最初由 Zinner 和 Batanian（2003） 报道。她在婴儿期表现出发育里程碑延迟，后来出现认知障碍、注意力缺陷多动障碍和强迫症。颅面异常包括大头畸形、额叶隆起、耳朵位置低、鼻子窄和嘴唇薄。其他特征包括高眼压、睡眠困难和肌张力亢进。22岁时，她被诊断出患有蛛网膜下腔和脑室内出血以及脑内动脉瘤。微阵列分析发现 1p32.2-p31.3 处存在 9.45 Mb 的缺失，其中包括至少 35 个基因，其中包括 NFIA。对患者细胞的分析显示，与对照组相比，NFIA 的表达显着降低。
巴亚特等人（2017） 描述了一名患有大头畸形、大脑异常和畸形特征的 9 岁女孩，其染色体 1p32-p31 存在 1 Mb 缺失。她有发育和运动迟缓、面部畸形，包括颅面不对称、睑裂下斜、耳朵位置低、双侧食指稍宽且位置近端。她的母亲也携带该缺失，患有大头畸形、颅面不对称、耳朵位置低、上颚高、食指双侧放置。先证者的脑部影像学显示胼胝体发育不全、脑室扩大、白质缺失、额叶皮质畸形伴多小脑回和大脑镰发育不全、海马部分内翻和蛛网膜囊肿。母亲的脑部影像显示胼胝体发育不全，脑室轻度扩大，轻度额顶萎缩/发育不全，额叶回轻微不对称。不存在颅缝早闭和尿路异常。
▼ 细胞遗传学
Lu等人在5例胼胝体发育不全或缺失、脑积水或脑室扩大以及发育迟缓的患者中（2007） 鉴定了涉及 NFIA 基因的染色体 1p31 的平衡易位或间质缺失。该结果通过 FISH 和 Southern blot 分析得到证实。Campbell 等人之前曾报道过其中三名患者（2002） 和 Shanske 等人（2004）。两个半同胞有一个 12 Mb 的缺失，涉及大约 47 个额外的基因，另一名患者有 12 Mb 的染色体 2q 缺失，包含 39 个额外的基因，以及涉及染色体 1p 的易位。其余 2 名患者分别发生微缺失易位和易位。尽管所有 5 个病例均存在 NFIA 单倍体不足，但每个病例还涉及 1 个或多个额外基因，这可能对表型有贡献。在任何一名患者或另外 219 名患有各种神经系统发育异常的患者中均未发现 NFIA 基因的基因内突变。卢等人（2007） 注意到小鼠中 Nfia 功能丧失的表型相似性，并表明 NFIA 基因的单倍体不足导致了这些患者的畸形综合征。
Koehler 等人对一名患有大头畸形、胼胝体发育不全和脑室扩大的 6 个月大女孩进行了研究（2010） 在 1 号染色体短臂上发现了一个 4.93 Mb 的缺失：del（1）（p32.2-p31.3），它删除了 16 个基因，包括 NFIA 基因。他们的案例代表了迄今为止报告的该地区最小的单一不平衡缺失。
拉博讷等人（2016） 回顾了另外几个已发表和未发表的该区域缺失患者病例的特征，并得出结论，NFIA 基因的单倍体不足可能会导致智力障碍或认知缺陷和大头畸形。其他基因的单倍体不足也可能导致表型：这些基因包括 DAB1（603448）、HOOK1（607820）、DOCK7（615730）、DNAJC6（608375） 和 PDE4B（600127）。
Bayat 等人对一名 9 岁女孩和她患有大头畸形、大脑异常和畸形特征的母亲进行了研究（2017） 鉴定了一个杂合 1-Mb 缺失，其中包括 NFIA 基因的外显子 1 和 2。通过阵列 CGH 发现了该缺失，并通过定量 PCR 在母亲中证实了这一缺失。
▼ 分子遗传学
在一名患有 BRMUTD 的女孩中，Rao 等人（2014） 鉴定了 NFIA 基因的从头杂合 120-kb 基因内缺失（600727.0001）。通过 CGH 微阵列分析发现了该缺失。尚未进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变将导致截短的蛋白质和单倍体不足。
在一名患有 BRMUTD 的日本男孩中，Negishi 等人（2015） 鉴定了 NFIA 基因中的从头杂合移码突变（600727.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。尚未进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变将导致截短的蛋白质和单倍体不足。
Nyboe 等人在患有 BRMUTD 的 4 名家庭成员中（2015） 发现了影响 NFIA 基因外显子 1 和 2 的杂合 109-kb 基因内缺失（600727.0003）。
