成骨不全症，XIII型

骨形态发生蛋白-1 / Tolloid是金属蛋白酶家族的原型，涉及多种物种的胚胎模式。该家族的成员包含一个类似阿斯达星的蛋白酶结构域，以及数量不等的CUB蛋白-蛋白相互作用结构域和EGF基序（Bond和Beynon，1995）。

细胞遗传学位置：8p21.3
基因座标（GRCh38）：8：22,165,371-22,212,325

▼ 克隆和表达
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BMP1基因座编码一种蛋白质，该蛋白质能够在体内诱导软骨形成（Wozney等，1988）。尽管其他骨形态发生蛋白是TGF-β（TGFB; 190180）超家族的成员，但BMP1编码的新型蛋白与其他已知的生长因子没有密切关系。

在哺乳动物中，一个单一的BMP1基因显然编码编码的剪接转录本，不仅是BMP1，还编码具有与果蝇背腹模式基因产物Tolloid（Tld）相同的结构域的较大蛋白（Takahara等，1994）。 。

凯斯勒等（1996年）表明重组表达的BMP1和纯化的胶原蛋白C蛋白酶（PCP）是一种分泌的金属蛋白酶，需要钙，并且需要软骨和骨形成，实际上是相同的。PCP裂解前胶原I（120150），II（120140）和III（120180）的C末端前肽，其活性通过前胶原C-内肽酶增强蛋白（600270）增强。Reddi（1996）讨论了发现BMP1与胶原蛋白C蛋白酶相同的意义。

▼ 基因功能
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天野等（2000）发现BMP1 在G4亚结构域和IIIa结构域内的位点切割层粘连蛋白5（LAMA3; 600805）链，并且BMP1 在结构域III 的第二个EGF（131530）重复序列内切割LAMC2（150292）链。。免疫细胞化学分析表明，BMP1位于胚胎牛皮肤中的基底上皮细胞层，支持BMP1在体内和体外参与层粘连蛋白5加工的可能性。

斯科特等（1999年）比较了4种哺乳动物BMP1 / TLD样蛋白酶的酶促活性和表达域，发现它们加工原纤维胶原前体和切割chordin的能力不同（603475）。如先前针对BMP1和TLD所展示的，TLL1（606742）在生理相关位点特异性处理前胶原C肽，而TLL2（606743）缺乏这种活性。BMP1和TLL1在类似于前胶原C肽切割位点的位置切割chordin，并抵消chordin在非洲爪蟾胚胎上过表达时的背痛作用。蛋白酶TLD和TLL2不切割chordin。斯科特等（1999年） 提示BMP1是早期哺乳动物胚胎发生以及出生前和出生后骨骼形成中的主要chordin拮抗剂。

除了表达在垂体和胎盘和功能中的生长和繁殖，催乳素（PRL; 176760），生长激素（GH; 139250），和胎盘催乳素（CSH1; 150200）在内皮细胞中表达，并具有血管生成作用。Ge等（2007）发现BMP1和BMP1样蛋白酶在体外和体内处理PRL和GH产生具有抗血管生成活性的大约17 kD N末端片段。

杨等（2010）报道小鼠中的全前脑（HPE;见236100）可能是由于同时降低Bmp拮抗剂chordin（CHRD; 603475）或Noggin（NOG; 602991）的Nodal（601265）信号和表达水平）。HPE缺陷是促进前脑和颅面发育的组织产量减少的结果。Nodal促进前原始条纹中基因的表达，这些基因对于这些组织的发育很重要，而Bmp则抑制它们的表达。这些信号传导途径的药理和转基因操作表明，Bmp和Nodal途径在细胞内信号传导之前相互拮抗。体外实验表明，分泌的Bmp2（112261）和Nodal可以形成细胞外复合物，可能干扰受体激活。杨等（2010年）得出的结论是，在原始条纹形成过程中，前脑和颅面面部元素的模式需要BMP和NODAL信号之间的良好平衡。

▼ 基因结构
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高原等（1995）描述了46kb，22外显子的人BMP1 / TLD基因的组织。鉴定出与每个交替剪接的转录本相对应的外显子，与果蝇TLd基因的比较表明内含子仅在3个位置上对齐。发现主要的BMP1 / TLD转录起始位点仅在SFTP2表面活性剂基因的聚腺苷酸化位点下游706 bp（178620），并且在BMP1 / TLD的第一个内含子中发现了先前报道的高度多态的CA重复序列。这两个发现将BMP1 / TLD基因置于遗传图谱上的标记D8S298和D8S5之间。

▼ 测绘
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Ceci等（1990）将鼠Bmp1定位于小鼠14号染色体上靠近酯酶-10的区域和人RB1基因的鼠同源物（614041）；因此，人们认为Bmp1的人类同源物可能位于13q14。然而，使用cDNA探针分析体细胞杂种系，Tabas等（1991）证明BMP1基因对应到8号染色体。通过原位杂交，Yoshiura等（1993）将BMP1基因定位于8p21。

▼ 分子遗传学
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Martinez-Glez等人通过在一个近血缘埃及家庭中进行全基因组纯合作图，在其中两个同胞具有严重的常染色体隐性成骨不全症（OI13; 614856）（2012年）确定了8p上含有BMP1基因的纯合区域。通过在先证者中对该基因进行直接测序，他们确定了错义突变的纯合性（F249L；112264.0001）。在先证者的患病兄弟的纯合子状态以及其父母和未受影响的同胞的杂合子状态下发现了相同的突变。

Asharani等人在土耳其的一个近亲家庭的2个同胞中，骨密度高，成骨不全（2012年）确定BMP1基因的错义突变（G12R；112264.0002）的纯合性。通过结合全外显子组测序并过滤已鉴定变体的纯合段来鉴定突变。

Valencia等人在一个3岁的巴基斯坦男孩中患有成骨不全症和正常骨密度（2014年）确定了BMP1基因中G12R错义突变的纯合性。免疫荧光和电子显微镜证实，G12R和F249L突变成纤维细胞的细胞外基质中I型胶原纤维的组装受损。

Fahiminiya等在4名来自加拿大加拿大裔的无关患者中出现骨脆性和基质过度矿化（2015年）确定了BMP1基因的3个主要非翻译区的点突变（112264.0003）。其中三名患者是该变异体的纯合子，这会影响BMP1短异构体的多腺苷酸化信号，而第四名患者是该突变和剪接突变的复合杂合子（112264.0004）。

Cho等人在一名1.75岁的成骨不全症的韩国女孩中（2015年）确定了BMP1中错义突变（M270V; 112264.0005）和剪接突变（112264.0006）的化合物杂合性。由于bmp1a斑马鱼突变体中胶原棒形成缺陷，这两个变体都无法挽救幼虫的鳍状波纹。

▼ 动物模型
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Asharani等（2012）的特征是斑马鱼骨突变体在bmp1a中带有损伤，证明了BMP1在物种间成骨中的功能保守性。对该突变体的遗传，生物化学和组织学分析以及与第二个类似基因座的比较表明，Bmp1a是骨骼中成骨细胞成熟下游生成成熟胶原蛋白的关键条件。

▼ 等位基因变异体（6个示例）：
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.0001 XIII型成骨不全症
BMP1，PHE249LEU
Martinez-Glez等在2名来自近亲家庭的埃及儿童中，这些儿童血缘严重，成骨不全，脐疝较大（OI13；614856）（2012年）在BMP1基因的第6外显子中发现纯合的747C-G转化，导致phe249-leu（F249L）取代。对家庭内部突变的隔离分析表明，未受影响的姐妹兄弟和父母携带的突变处于杂合状态。在种族匹配的对照的100条染色体或欧洲对照的884条染色体中未发现该突变。在培养的成纤维细胞上清液中进行的I型前胶原分析表明，患者来源的细胞中的前胶原I C末端前肽（PICP）处理异常，与导致BMP1功能降低的F249L突变相符。通过在NIH3T3成纤维细胞和人原代成纤维细胞中过表达野生型和突变型BMP1更长的同工型（哺乳动物Tolloid蛋白； mTLD）进一步证实了这一点。

通过免疫荧光法和电子显微镜对1名受感染的埃及儿童中培养的成纤维细胞的最初报道由Martinez-Glez等人报道（2012），Valencia等（2014年）证明了I型胶原纤维在细胞外基质中的组装受损。

.0002 XIII型骨生成不全症
BMP1，GLY12ARG
Asharani等在2名来自土耳其近亲家庭的儿童中，这些儿童受到骨矿物质密度增加和多次复发性骨折的影响（OI13；614856）（2012年）鉴定出BMP1基因第1外显子的纯合34G-C转化，导致信号肽中的gly12-arg（G12R）取代。该信号肽对于蛋白质定位到内质网，正确的翻译后糖基化和分泌至关重要。Asharani等（2012年）在体外测定中证实，该突变导致该蛋白质的翻译后N-糖基化严重降低并损害蛋白质分泌。他们还表明，这种突变既导致分泌减少，又导致底物chordin和I型胶原的加工减少。

Valencia等人在一个3岁的巴基斯坦男孩中患有成骨不全症和正常骨密度（2014年）确定了BMP1基因中G12R取代（34G-C，NM_001199.3）的纯合性。对患者皮肤成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示，与对照成纤维细胞相比，BMP1的2个可变剪接产物的蛋白水平降低，PICP裂解异常。另外，免疫荧光法和电子显微镜法证明，在培养的患者成纤维细胞的细胞外基质中，I型胶原纤维的组装受损。

.0003 XIII型成骨不全症
BMP1，+ 241T-C，3档UTR
在3名法国加拿大血缘无关的骨脆弱和基质过度矿化（OI13; 614856）的患者中，其中2名最初由Munns等报道（2004），Fahiminiya等（2015）在BMP1基因外显子16a的3个主要非翻译区（UTR）中鉴定了c。* 241T-C过渡的纯合子（c。* 241T-C，NM_001199.3），位于BMP1短异构体（称为BMP1-1）的聚腺苷酸化位点。第四名加拿大法裔患者在第15外显子复合c。* 241T-C和c.2107G-C杂合（112264.0004）。患者成纤维细胞中的转录本特异性PCR证实了后者突变的剪接缺陷，该突变导致外显子15跳过，导致移码预计导致过早终止密码子（Val643LysfsTer99）。突变在每个家庭中都与疾病隔离开来，在dbSNP，1000基因组计划或NHLBI / NHGRI外显子测序计划数据库中均未找到。尽管通过RT-PCR在患者成纤维细胞中检测到BMP1-1 mRNA，但在纯合子中Western blot无法检测到BMP1-1。在杂合患者中仅可见一条微弱的条带，而更长的mTLD同工型（称为BMP1-3）的转录本在患者成纤维细胞中比对照更丰富，并通过Western印迹检测到明显处于正常水平。

.0004 XIII型成骨不全症
BMP1，2107G-C
为了讨论BMP1基因第15外显子中c.2107G-C的颠换（c.2107G-C，NM_001199.3），该基因在患有骨脆性和基质过度矿化（OI13; 614856）的患者中以复合杂合状态发现Fahiminiya等（2015），请参阅112264.0003。

.0005 XIII型成骨不全症
BMP1，MET270VAL
Cho等人在一名1.75岁的韩国成骨不全13患者中（OI13; 614856）（2015）在BMP1基因中鉴定出c.808A-G过渡（c.808A-G，NM_006129.4）的化合物杂合性，导致催化区域内高度保守的残基发生met270-to-val（M270V）取代域，以及BMP1外显子10的最后一个核苷酸处的c.1297G-T颠换（112264.0006）。对c.1297G-T突变的RT-PCR分析表明，患者成纤维细胞中第10外显子的跳过，预计将导致39个氨基酸的框内缺失。患者的未受影响父母均为1个突变的杂合子，在900个对照染色体，459个内部外显子组或ESP6500，dbSNP（内部137）或人类遗传变异浏览器数据库中均未发现。由于bmp1a斑马鱼突变体中胶原棒形成缺陷，这两个变体都无法挽救幼虫的鳍状波纹。

.0006 XIII型成骨不全症
BMP1，GT，NT1297
对于在复合杂合状态中发现在患者中与在BMP-1基因的外显子10的c.1297G-T颠换（c.1297G-T，NM_006129.4）的讨论成骨不全-13（OI13; 614856）由卓等（2015），请参阅112264.0005。