华法林敏感性，X 连锁

• 香豆素敏感性，X 连锁

▼ 说明

华法林是一种广泛使用的抗凝剂，用于预防深静脉血栓、心房颤动或机械心脏瓣膜置换术患者的血栓栓塞性疾病。 剂量需求在个体间和种族间都有很大差异（Yuan 等，2005）。

▼ 临床特征

楚等人（1996） 报道了一名 49 岁的白人男性患者，他被转诊评估华法林抗凝期间出现的出血并发症。 该患者患有先天性二尖瓣主动脉瓣，并伴有主动脉瓣狭窄和反流。 插入人工瓣膜后，他在接受华法林抗凝治疗时出现了出血并发症。 该患者的家族史无出血素质。 该患者患有轻度腓骨肌萎缩症，其几代家庭成员也受到影响。 先证者在未接受华法林治疗时的 IX 因子活性水平超过 100%，而在接受华法林治疗时则低于 1%，而其他维生素 K 依赖性因子的活性水平为 30% 至 40%。

奥尔登堡等人（1997）报道了 3 名患者，其中因子 IX 前肽突变被发现导致香豆素治疗期间严重出血。 引人注目的是，出血发生在凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）的治疗范围内。 在所有 3 名患者中，香豆素治疗导致因子 IX 活性异常选择性降低至低于 1% 至 3% 的水平。 停用香豆素后，因子 IX 水平分别增加至低于正常值或正常值的 55%、85% 和 125%。

佩泽什克普尔等人（2018） 报道了 18 名患者，其中包括 Oldenburg 等人之前报道的 11 名患者（2001），F9 前肽发生突变，并且在维生素 K 拮抗剂抗凝治疗期间出现出血表型。 在香豆素治疗过程中，所有 18 名患者均出现活化部分凝血活酶时间（aPTT） 异常延长和 FIX:C 不成比例降低的情况。 所有 18 名患者在开始香豆素治疗后均出现了不同严重程度的新出血症状。

▼ 分子遗传学

Chu 等人在一名 49 岁的患者中被发现对华法林敏感（1996） 鉴定了因子 IX 基因前肽中的 A-10T 突变（A37T; 300746.0102）。 该突变是通过对 F9 的所有 8 个外显子和外显子-内含子连接处扩增的基因组 DNA 进行直接序列分析发现的。

在 3 名华法林敏感患者中，Oldenburg 等人（1997） 鉴定出 F9 基因突变：之前在 1 名患者中鉴定出 A37T 突变，在其他患者中鉴定出 A-10V 突变（A37V; 300746.0103）。

佩泽什克普尔等人（2018） 在 11 名 X 连锁华法林敏感性患者的 F9 基因中发现了 A37T 突变，其中包括 Oldenburg 等人之前报道的 6 名患者（2001），7 名患者出现 A37V 突变，其中包括 Oldenburg 等人之前报道的 5 名患者（2001）。 与野生型 F9 转染的 HEK293T 细胞相比，HEK293T 细胞中含有 A37T 突变或 A37V 突变的 F9 表达导致 FIX:C 比率降低，华法林的半数抑制浓度（IC50） 降低。 这表明这两种突变赋予了对华法林的敏感性，A37V 赋予的华法林敏感性低于 A37T。