银罗素综合征 1; SRS1

拉塞尔-西尔弗综合症；RSS
银罗素侏儒症

▼ 描述

Silver-Russell 综合征-1（SRS1）是一种临床异质性疾病，其特征是严重的宫内生长迟缓、产后生长不良、颅面部特征（如三角脸和宽额头）、身体不对称以及各种轻微畸形。表型表达在童年和青春期发生变化，面部特征和不对称通常随着年龄的增长而变得更加微妙。远端染色体 11p15（ICR1）的低甲基化是导致该疾病的主要原因。在大约 5% 至 10% 的 Beckwith-Wiedemann 综合征（BWS；130650）（一种过度生长综合征）患者中观察到相反的表观突变，即 11p15 上同一区域的高甲基化（Bartholdi 等，2009）。

Silver-Russell 综合征的遗传异质性

SRS2（618905）是由母体 7 号染色体单亲二倍体引起的。SRS3（616489）是由染色体 11p15 上的 IGF2 基因（147470）突变引起的。SRS4（618907）是由染色体 8q12 上的 PLAG1 基因（603026）突变引起的。SRS5（618908）是由染色体 12q14 上的 HMGA2 基因（600698）突变引起的。

▼ 临床特征

Silver-Russell 综合征（SRS）由 Silver 等人孤立报道（1953）和罗素（1954）。银等人（1953）描述了两名无血缘关系的儿童患有先天性偏侧肥大、出生体重低、身材矮小和尿促性腺激素升高。Russell（1954）描述了 5 名没有血缘关系的儿童，他们患有宫内发育迟缓和特征性面部特征，包括三角形脸、宽额头、尖小下巴和宽而薄的嘴。两个孩子身体不对称。尽管这些作者各自强调了不同的表型特征，但整个情况后来被确定为“Russell-Silver 综合征”（Patton，1988）。

奇塔亚特等人（1988）描述了一名患有 Russell-Silver 综合征的 4 岁男孩的肝细胞癌。他的兄弟出生体重低，无名指双侧弯曲，生长缓慢。兄弟俩都没有表现出不对称。唐奈等人（1989）描述了 3 名患有产前和产后生长缺陷的儿童异常严重的 Silver-Russell 综合征。

普莱斯等人（1999）重新评估了 57 名已确诊或可能诊断为 SRS 的患者。50 名患者的临床结果符合非常广泛的 SRS 定义。其他值得注意的发现包括 11 名个体出现广泛性弯曲指，其中许多患有远端关节弯曲。研究的 25 名男性中，有 13 名因尿道下裂和腹股沟疝气等疾病需要接受生殖器手术。56% 的父母表示存在严重的喂养问题，52% 的父母表示在出生后的最初几周会出汗和脸色苍白。38 名学龄儿童中有 14 名已考虑接受特殊教育；4人就读于特殊学校。对 42 名受试者进行的分子分析发现，4 名受试者的 7 号染色体存在单亲二体性（UPD）。

安德森等人（2002）通过 MAGIC（一个针对 SRS 患者的支持小组）分发的问卷调查，对 SRS 的胃肠道并发症进行了研究。返回了 135 份已完成的调查，其中 65 份与患有明确 SRS 的儿童有关。其中，50 人（77%）有胃肠道症状：胃食管反流病（34%）、食管炎（25%）、厌食（32%）和发育迟缓（63%）。

安德森·格隆隆德等人（2011）在 18 名患有 Silver-Russell 综合征的儿童中发现了 17 名眼部异常。11 名儿童较好眼的最佳矫正视力小于最小分辨角的 0.1 log（小于 20/200；法定失明），其中 11 名儿童存在屈光不正。3 名儿童出现屈光参差（屈光度大于 1）。16 名儿童中，有 2 名发现立体视敏度和近会聚点低于正常水平。与对照组相比，双眼的总眼轴长度较短。16 名儿童中，3 名视盘较小，3 名视杯盘比较大，4 名视网膜血管弯曲度增加。安德森·格隆隆德等人（2011）建议对 SRS 儿童进行眼科检查。

洛库洛-索迪佩等人（2020）描述了 33 名 13 岁及以上患者（中位年龄为 29.6 岁）的队列中 RSS 的临床特征。尽管 70% 的患者接受了生长激素治疗，但大多数患者（60.6%）的身高仍低于 2 个标准差（中位数 -2.67）。RSS 中所见的特征性儿童畸形，包括三角脸、宽鼻尖、宽鼻梁、下颌后缩和下斜睑裂，仅见于少数患者。在该队列中更常见的特征包括宽额头和面部畸形（45%）、相对大头畸形（57.6%）、耳朵位置低（57.6%）和耳朵向后旋转（54.5%）。尽管 18.2% 的人患有胃食管反流，但喂养问题并不常见。在 18 岁及以上的患者中，25% 患有糖耐量受损，33%患有高血压，52%患有高胆固醇血症。21 岁及以上的患者中有 40% 完成了大学学位，这与英国普通人群的教育成就一致。生活质量评估分数与身高之间不存在显着相关性，尽管与 BMI 呈负相关。在 25 名 18 岁或以上的患者中，9 名有孩子，但没有人患有 RSS。洛库洛-索迪佩等人（2020）的结论是，成人 RSS 的诊断很困难，需要分子确认，因为儿童时期 RSS 的许多典型特征在成年后并不存在。生活质量评估分数与身高之间不存在显着相关性，尽管与 BMI 呈负相关。在 25 名 18 岁或以上的患者中，9 名有孩子，但没有人患有 RSS。洛库洛-索迪佩等人（2020）的结论是，成人 RSS 的诊断很困难，需要分子确认，因为儿童时期 RSS 的许多典型特征在成年后并不存在。生活质量评估分数与身高之间不存在显着相关性，尽管与 BMI 呈负相关。在 25 名 18 岁或以上的患者中，9 名有孩子，但没有人患有 RSS。洛库洛-索迪佩等人（2020）的结论是，成人 RSS 的诊断很困难，需要分子确认，因为儿童时期 RSS 的许多典型特征在成年后并不存在。

▼ Inheritance

Rimoin（1969）描述了银侏儒症的同卵男性双胞胎。然而，Nyhan 和 Sakati（1976）以及 Samn 等人（1990）描述了 RSS 不一致的同卵双胞胎。贝利等人（1995）描述了三胞胎，其中一个有 RSS。有充分的证据表明他和他的三胞胎兄弟是同卵双胞胎。弟弟没有受到影响。与 RSS 一致的临床特征是出生体重比平均胎龄低 3 个标准差，并且低于其同孕同胞中的任何一个。受影响的孩子头围较小，出生身长较短。

富雷汉等人（1971）在黎巴嫩近亲父母的 6 个后代中观察到 3 名受影响的同胞。存在颅面不比例和其他轻微异常。母亲个子很矮。Silver 观察到了另一种可能的家族事件（Gareis 等人，1971 年引用），他发现其中一个病例的母亲身高只有 59 英寸，面部呈三角形，小指内弯。坦纳等人（1975）报告了对 39 个病例的纵向研究。61 名同胞均未受到影响。作者发现西尔弗综合症和罗素综合症之间没有区别。埃斯科瓦尔等人（1978）报告了受影响的同父异母兄弟姐妹，并审查了报告的家族病例。

邓肯等人（1990）报道了两个3代家庭中的7名受影响者。与正常的右侧相比，每个家庭的三名成员身体左侧都有灌木丛。作者指出，其临床特征比散发病例报道的要轻。邓肯等人（1990）发现在 17 个报告的家庭中，多名母系亲属完全或部分表现出 Silver-Russell 综合征。在分析的 197 名先证者中，19% 有一名或多名受影响的亲属。两个有受影响双胞胎的家庭与新的显性突变一致；4个家族发现可能存在常染色体隐性遗传。因为文献中的 21 个家庭或 Duncan 等人报道的 2 个家庭中没有记录到男性对男性的遗传（1990），他们提出 X 连锁显性遗传是一种可能性。

阿尔菲菲等人（1996）报道了 2 个具有明显常染色体显性遗传 RSS 遗传的家庭。1户家庭中，母亲（身高140厘米）及其一儿一女受到影响。母亲的父亲在十几岁之前都非常矮小和瘦弱，但后来达到正常身高（25 百分位），面部呈三角形，轻微不对称，耳朵突出。在第二个家庭中，母亲的身高和体重低于青春期前年龄的第三个百分位。青春期后，她的身高达到了百分之二十五，但仍然瘦弱。一名儿子和女儿被认为受到影响。

欧纳普等人（2004）描述了符合 Price 等人提出的 SRS 标准的 2 姐妹（1999）。父母五官正常，身高正常，产后生长发育正常。欧纳普等人（2004）指出，这是第二例有据可查的 SRS 家族复发病例，提示常染色体隐性遗传，另一例是正常阿拉伯表亲父母的 6 名同胞（5 名男性和 1 名女性）的病例（Teebi，1992）。在 Ounap 等人报道的家庭中（2004），巴托尔迪等人（2009）发现了染色体 11p15 的低甲基化。巴托尔迪等人（2009）还报道了另一个家庭，其中 2 名同胞患有与 11p15 低甲基化相关的 SRS。作者推测，在父亲的精子发生过程中，ICR1 上的生殖细胞嵌合体存在不正确的甲基化标记。

巴托尔迪等人（2009）报道了一对患有 SRS 的父亲和女儿，他们的染色体 11p15 都有部分低甲基化，这表明垂直遗传。尽管该机制很难解释，但作者推测父亲缺失的甲基化标记在精子发生过程中没有被重置或纠正（甲基化标记的设置）。这些发现对遗传咨询具有重要意义。

▼ 诊断

Herman 等人根据 15 名患者的 X 光片进行了诊断（1987）得出的结论是，没有任何一项发现具有特异性；然而，在 2 至 10 岁之间，成熟延迟、指趾畸形、第五中指或远端指骨发育不全、象牙骨骺和第二掌骨假骨骺是提示性的。

普莱斯等人（1999）提出了 SRS 的诊断标准：（1）出生体重低于或等于平均值 -2 SD；（2）产后生长不良，诊断时平均值低于或等于-2 SD；（3）枕额头围（OFC）的保存；（4）经典面部表型；（5）不对称性。普莱斯等人（1999）指出，如果应用严格的标准，一些与单亲二倍体（UDP）（见下文）相关的病例可能仍然无法诊断，并建议喂养困难的存在可能特别有助于这些病例的诊断。

金等人（2021）使用染色体 11p15 的甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增（MS-MPLA）分析和 ICR1、ICR2、MEST（601029）和 MEG3（605636）的亚硫酸氢盐焦磷酸测序（BP）对 SRS 患者进行分子诊断。根据改良的 Netchine-Harbison 临床评分系统（NH-CSS）标准，28 名患者被诊断为 SRS。28名患者中有17名检测到表观遗传缺陷：11名患者的MS-MPLA结果异常，14名患者的ICR1 BP甲基化分析异常（其中11名患者的MS-MPLA结果也异常），3名患者的MEST BP甲基化分析异常。符合 5 项或以上 NH-CSS 标准的 7 名患者中，有 6 名被发现存在甲基化缺陷，符合 4 项 NH-CSS 标准的 8 名患者中，有 4 名被发现存在甲基化缺陷，符合 3 项 NH-CSS 标准的 13 名患者中，有 7 名被发现存在甲基化缺陷。金等人（2021）得出的结论是，即使对于 NH-CSS 评分较低的患者，也应考虑进行 SRS 基因分析。

▼ 细胞遗传学

11 号染色体

基耶萨等人（2012）描述了 2 个具有对比表型的母体 11p15.5 微重复。在第一个病例中，源自母体等位基因的染色体 11p15 的 1.2 Mb 反向重复导致了 Silver-Russell 综合征。复制涵盖了整个 11p15.5 印记基因簇，并且观察到整个 ICR2 区域的 CpG 过度甲基化。这些发现与基因组印记的维持一致，母体印记剂量加倍，导致 KCNQ1OT1（604115）转录缺失。在第二种情况下，母系遗传的 160 kb 反向重复仅包括 ICR2 和 KCNQ1OT1 的最 5 个素数 20 kb，导致 2 代 5 个个体出现 BWS（130650）表型。这种重复与 ICR2 的低甲基化相关，该低甲基化是由于母体等位基因的印记甲基化部分丢失、截短的 KCNQ1OT1 转录本的表达以及 CDKN1C 的沉默而导致的（600856）。染色质 RNA 免疫纯化研究表明，KCNQ1OT1 RNA 通过其最 5 素的 20 kb 序列与染色质相互作用，为该非编码 RNA 的沉默活性提供了机制。ICR2 的类似重复导致不同的甲基化印记的发现表明，ICR2 序列不足以在母体染色体上建立 DNA 甲基化，并且需要一些其他可能依赖于方向的特性。染色质 RNA 免疫纯化研究表明，KCNQ1OT1 RNA 通过其最 5 素的 20 kb 序列与染色质相互作用，为该非编码 RNA 的沉默活性提供了机制。ICR2 的类似重复导致不同的甲基化印记的发现表明，ICR2 序列不足以在母体染色体上建立 DNA 甲基化，并且需要一些其他可能依赖于方向的特性。染色质 RNA 免疫纯化研究表明，KCNQ1OT1 RNA 通过其最 5 素的 20 kb 序列与染色质相互作用，为该非编码 RNA 的沉默活性提供了机制。ICR2 的类似重复导致不同的甲基化印记的发现表明，ICR2 序列不足以在母体染色体上建立 DNA 甲基化，并且需要一些其他可能依赖于方向的特性。

17号染色体

拉米雷斯-杜埃纳斯等人（1992）在一名患有 t（17;20）（q25;q13）易位的女孩中观察到严重的 Russell-Silver 综合征。没有发现不平衡的证据。父亲也表现出同样的平衡易位。拉米雷斯-杜埃纳斯等人（1992）质疑 RSS 基因座是否位于 17 号染色体或 20 号染色体上，以及患者的表型是否是由于杂合性的暴露或通过父本二体性的基因组印记造成的。米德罗等人（1993）在一名患有新发 t（1;17）（q31;q25）和 Silver-Russell 综合征的 8 岁男孩身上发现了相同的 17 号染色体断点（17q25）。

Eggermann 等人在患有 RSS 的儿童中（1998）报道了编码绒毛膜促生长素激素（CSH1; 150200）的基因的杂合父系遗传缺失，该基因对应到 17q22-q24。作者指出，已有报道称 CSH1 缺失不会产生任何表型后果；然而，在这种情况下，杂合性缺失被认为可能发挥作用。

多尔等人（2001）为 17q23-q24 上的 RSS 易位断点准备了关键区域的物理和转录图。

1号染色体

范哈尔斯特等人（2002）报道了一名具有 Silver-Russell 综合征表型特征的患者，该患者患有 1q32.1-q42.1 三体性。

X染色体

李等人（2004）报道了一名女婴，其产前羊水细胞核型为45,X。分娩后，她被发现具有与拉塞尔-西尔弗综合征一致的特征，包括额头突出的三角脸、大眼睛、薄鼻子、颧骨发育不全、薄上唇、下垂的嘴角和尖下巴。出生时身体明显不对称，左侧明显小于右侧。她还有左手无名指。皮肤成纤维细胞培养和分析显示右侧核型为45,X，左侧为45,X/46,XX。该案例是 Russell-Silver 表型遗传异质性的另一个例证。

▼ 分子遗传学

Abu-Amero 等人（2008）对 Silver-Russell 综合征的复杂遗传病因学进行了回顾，该综合征主要涉及 7 号和 11 号染色体。

11号染色体上的基因

鉴于 11p15 印记区域在控制胎儿生长中的关键作用，Gicquel 等人（2005）假设 11p15 基因失调可能与综合征性宫内生长迟缓有关。在几个患有临床典型 Silver-Russell 综合征的个体中，他们在 11p15 区域的端粒印记中心区域 ICR1 中发现了表观突变（去甲基化）。表观遗传缺陷与 H19（103280）的印记松弛和双等位基因表达以及 IGF2（147470）的下调相关，并可能是其原因。这些发现为SRS的发病机制提供了新的见解，并强烈表明，除了7p13-p11.2和7q31-qter的印记区域之外，11p15印记区域也参与了SRS。SRS个体父系甲基化的丧失可能是由于精子发生过程中甲基化的获得不足或受精后缺乏甲基化的维持所致。携带表观突变的 5 名 SRS 个体仅部分甲基化缺失，其中 4 名存在身体不对称。这些数据表明甲基化的丧失发生在受精后并导致表观突变的马赛克分布。

Gicquel 等人在患有 SRS 的个体中描述了表观突变（2005）与导致 Beckwith-Wiedemann 综合征（BWS; 130650）的分子缺陷之一完全相反：大约 10% 的 BWS 个体的 H19 启动子存在高甲基化。BWS 个体中最常见的表突变涉及着丝粒 11p15 亚结构域，包括母体 KCNQ1OT1（604115）等位基因甲基化的丧失。KCNQ1OT1 无效等位基因的父系遗传会导致胎儿生长迟缓 20% 至 25%，但不会影响 H19 或 IGF2 的表达。5 名发生表突变的个体之一是同卵双胞胎，她的双胞胎没有 SRS 的临床特征。两对双胞胎的白细胞 DNA 中端粒 11p15 结构域的甲基化以及血细胞中 H19 的双等位基因表达均缺失。然而，在皮肤成纤维细胞中，只有受影响的双胞胎表现出异常甲基化。这一观察结果与从 BWS 不一致的同卵双胞胎获得的结果一致，并表明双胞胎血细胞表观遗传缺陷的存在是由于共享胎儿循环所致。

H19 差异甲基化区域（DMR）控制印记 H19 肿瘤抑制基因和 IGF2 生长因子的等位基因特异性表达。该 DMR 以及随后的 H19 启动子区域的高甲基化是 Beckwith-Wiedemann 综合征或孤立性偏侧肥大中出现的巨人症和/或不对称临床特征的主要原因。布利克等人（2006）报道了一系列 H19 位点低甲基化的患者。不对称和生长迟缓的主要临床特征与该区域高甲基化患者的特征相反。此外，他们发现 H19 启动子的完全低甲基化与 3 名患有 Silver-Russell 综合征完整临床谱的患者中的 2 名相关。

跟进 Gicquel 等人的工作（2005）关于 SRS 病因学的表观遗传突变，Eggermann 等人（2006）通过甲基化敏感的 Southern blot 分析，对 51 名 SRS 患者进行了 ICR1（11p15 端粒印记中心区域）和 KCNQ1OT1（604115）表突变筛查。51 名 SRS 患者中有 16 名观察到 ICR1 去甲基化，对应频率约为 31%。未检测到 KCNQ1OT1 位点甲基化的变化。将这些数据与 11p15 母体重复数据相结合，近 35% 的 SRS 病例与 11p15 可检测到的（表观）遗传紊乱相关。埃格曼等人（2006）建议，必须考虑仅具有轻微或没有进一步畸形特征的生长迟缓患者的 11p15 变化的普遍参与。

舍恩赫尔等人（2007）指出，大约 30% 的 SRS 患者可以检测到 11p15 印迹区域的甲基化缺陷。他们报道了第一例 SRS 患者，其在 11p15 的着丝粒印记中心 ICR2 存在神秘重复。该患者的母系遗传重复包括 0.76 至 1.0 Mbp 的区域，并影响 ICR2 调控的基因，其中包括 CDKN1C（600856）和 LIT1（604115）。

内奇因等人（2007）在 SRS 和非 SRS 小于胎龄（SGA）患者中筛选 11p15 表突变和 mUPD7，以确定表观遗传表型相关性。在研究的 127 名 SGA 患者中，58 名被诊断患有 SRS；其中 37 个（63.8%）显示 11p15 ICR1 结构域甲基化（LOM）部分丢失，3 个（5.2%）具有 mUPD7。非SRS SGA 组未发现分子异常。异常 11p15 SRS 组（ab-ICR1-SRS）的出生体重、出生身长和出生后体重指数（BMI）低于正常 11p15 SRS 组（分别为 -3.4 vs -2.6 SD 评分（SDS）、-4.4 vs -3.4 SDS 和 -2.5 vs -1.6 SDS；p 小于 0.05）。在 SRS 患者中，前额突出、相对大头畸形、身体不对称和低 BMI 与 ICR1 LOM 显着相关。所有 ab-ICR1-SRS 患者至少符合评分系统 5 个标准中的 4 个。内奇因等人（2007）得出的结论是，11p15 ICR1 表突变是 SRS 无法生长的一个主要且特定的原因。他们提出了一个临床评分系统（包括小于 -2 SDS 的 BMI），可高度预测 11p15 ICR1 LOM，用于 SRS 的诊断。

布尔曼等人（2008）报道了一名 SRS 患者，其 11 号染色体存在嵌合母系单亲二倍体，且 ICR2 甲基化异常。MLPA 分析显示染色体 11p15.5 至 11q23.3 之间有 12 个信息基因座。这种二倍体是 BWS 患者中观察到的嵌合父本二倍体的倒数。

阿齐等人（2009）研究了 167 名患有 11p15 相关胎儿生长障碍的患者中 5 个母本甲基化位点和 2 个父本甲基化位点的甲基化状态。74 名 Russell-Silver（RSS）患者中的 7 名（9.5%）和 68 名 Beckwith-Wiedemann（BWS; 130650）患者中的 16 名（24%）患者分别在 ICR1 和 ICR2 11p15 以外的区域表现出多位点甲基化缺失（LOM）。此外，超过三分之二的多位点 LOM RSS 患者在第二个父系甲基化位点 DLK1/GTL2 IG-DMR 上也有 LOM。没有发现其他基因座的 LOM 引起的其他临床特征，表明 11p15 LOM 对这一系列患者的临床表型具有（表观）显性影响。令人惊讶的是，4 名患者在 ICR1 和 ICR2 11p15 均显示 LOM；其中 3 名患者具有 RSS，1 名患者具有 BWS 表型。

Penaherrera 等人使用基于 PCR 的甲基化分析（2010）发现 SRS 患者的 35 份血液样本中有 13 份（37%）显示 H19/IGF2 ICR1 甲基化水平比对照平均值低 2 个标准差以上。临床上，与没有这些表观遗传变化的 SRS 患者相比，SRS 患者出生体重较低（至少比平均值低 2 个标准差），相对大头畸形，身体不对称的频率较高。一名患者患有纵隔神经母细胞瘤。对照的 ICR1 甲基化有相当大的变异性（30% 至 47%），Penaherrera 等人（2010）指出，在建立明确的诊断界限时可能会导致一些模糊性。

排除研究

先前的研究表明，含有胰岛素样生长因子I受体基因（IGF1R；147370）的15q26.1-qter缺失的个体可能表现出一些类似于Russell-Silver综合征的表型特征。阿布-阿梅罗等人（1997）通过 Southern blot 杂交的基因剂量分析，调查了 33 名具有正常核型的 RSS 先证者及其父母是否存在 IGF1R 两个拷贝。所有 33 名先证者都拥有该基因的两个拷贝。还使用 SSCP 分析研究了 IGF1R 的两个重要功能区域的 DNA 突变；没有发现突变。这些患者来自 Preece 等人研究的一系列病例（1997）。

佩纳埃雷拉等人（2010）发现 35 名 SRS 患者的血液样本中 KVDMR1（参见 KCNQ1；607542）、PLAGL1（603044）或 PEG10（609810）基因的甲基化没有变化。对 22 名 SRS 患者（包括 10 名 ICR1 甲基化水平低的患者）进行的全基因组甲基化分析显示，与对照组相比，这些患者的甲基化没有整体中断。

▼ 基因型/表型相关性

宾德等人（2008）将 44 名 SRS 患者的基因型与内分泌表型进行了比较。44 例中有 19 例发现了 11p15 的表观突变，5 例发现了 UPD7，2 例发现了 11 号染色体短臂的小结构畸变。在 44 例病例中，18 例没有任何已知的遗传缺陷（41%）。最严重的表型出现在患有 11p15 SRS 的儿童中。患有UPD7 SRS的儿童的出生身长显着高于11p15 SRS受试者（P小于0.004），但产后身高SD得分下降，而患有11p15 SRS的儿童的身高SD得分没有变化。在 GH 治疗下，UPD7 儿童比 11p15 表突变儿童有更高的身高增长趋势（3 年后身高 SD 评分+2.5 vs +1.9）（P = 0.08）。宾德等人（2008）得出结论，患有 SRS 和 11p15 表突变的儿童 IGFBP3（146732）过量，并显示出内分泌特征，表明 IGF1（147440）不敏感，而患有 SRS 和 UPD7 的儿童在内分泌特征方面与出生的非综合征性矮小 SGA 儿童没有差异。这种表型-基因型相关性暗示了 SRS 生长失败的不同内分泌机制。

巴托尔迪等人（2009）发现 201 名疑似 SRS 患者中有 106 名（53%）实际上符合该疾病的临床标准。106 名患者中有 41 名（38.5%）观察到染色体 11p15 上 ICR1 的低甲基化。大多数患者显示 H19 和 IGF2 均低甲基化，但 10 名患者显示 H19 选择性低甲基化，2 名患者显示 IGF2 选择性低甲基化。然而，作者指出，与 H19 探针相比，IGF2 特异性探针在对照中显示出更广泛的变化。106 名患者中，有 7 名（6.6%）患有 7 号染色体单亲二体性。携带表突变的患者的疾病评分高于母体 7 号染色体单亲二体性或未发现缺陷的患者，表明 11p15 的低甲基化与更严重的表型相关。尤其是身体不对称。54.7%的患者未检测到遗传异常。

▼ 历史

Tanner 和 Ham（1969）建议，“银矮人”这一名称应保留给身材矮小、出生体重低、手臂、腿、身体或头部不对称以及小指内弯的儿童。他们建议为缺乏不对称性的类似情况保留“罗素矮人”这一名称。Patton（1988）指出这种区别并未被普遍接受。