GRB2 相关衔接蛋白; GRAP

• 生长因子受体结合蛋白 2 相关衔接蛋白

HGNC 批准的基因符号：GRAP

细胞遗传学定位：17p11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:19,020,655-19,046,956（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Feng 等人通过对从 6 周大胚胎或扁桃体衍生的人类 cDNA 文库中随机选择的 cDNA 进行测序，然后搜索 DNA 序列数据库（1996） 鉴定了与 GRB2（108355） 序列相似的 cDNA。 他们鉴定出的一种 cDNA 编码了一种预测的 217 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质由一个中央 SH2 结构域和两侧的 2 个 SH3 结构域组成。 这种类似 GRB2 的排列是明显缺乏催化活性的衔接蛋白的特征。 因此，作者将这种新蛋白命名为 GRAP，即“GRB2 相关衔接蛋白”。 GRAP 与 GRB2 具有 59% 的氨基酸同一性，与 Drk 具有 53% 的氨基酸同一性，与 Sem-5 具有 49% 的氨基酸同一性。 GRAP 抗体可识别人类细胞中的 27 kD 多肽。 人体组织的 Northern 印迹分析检测到主要在胸腺和脾脏中的 2.3-kb GRAP 转录本。

通过对小鼠耳蜗和内耳进行免疫染色，Li 等人（2019） 观察到 Grap 在支配听觉毛细胞（内部和外部）以及椭圆囊毛细胞的螺旋神经节神经元纤维中的表达。

▼ 测绘

Gross（2019） 根据 GRAP 序列（GenBank BC035856） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 GRAP 基因对应到染色体 17p11.2。

▼ 基因功能

冯等人（1996） 表明 GRAP SH2 结构域在体外与配体激活受体 c-kit（164920） 和 EPOR（133171） 相互作用。 GRAP 还通过其 SH2 结构域与 BCR-ABL 癌蛋白形成稳定的复合物。 此外，GRAP 主要通过其 N 端 SH3 结构域与 SOS1（182530） 相关。 冯等人（1996） 得出结论，GRB2 样蛋白家族存在，并且这些蛋白将来自受体和细胞质酪氨酸激酶的信号耦合到 RAS 信号通路。

▼ 分子遗传学

Li 等人从来自土耳其和伊朗的 63 个患有常染色体隐性遗传性非综合征性听力损失的近亲多重家庭中进行研究（2019） 鉴定了 2 个土耳其家庭，其中 4 名受影响个体（DFNB114; 618456） 为 GRAP 基因错义突变纯合子（Q104L; 604330.0001）。

▼ 动物模型

Li 等人通过对果蝇听觉器官（约翰斯顿器官，JO）中 GRAP 的果蝇同源物 drk 进行免疫染色（2019） 证明了 drk 在蜈蚣中的表达，包括机械感觉神经元、蜈蚣细胞和帽细胞。 此外，drk 在突触处与突触蛋白（参见 313440）特异性共定位。 触角和眼睛中drk纯合缺失的马赛克动物表现出严重的运动缺陷，表明重力感应存在严重缺陷。 对杂合果蝇细胞形态的检查显示蜈蚣紊乱，标记 JO 神经元的细胞标记显示触角机械感觉运动中心（AMMC） 区域显着减少，这表明 drk 是蜈蚣、感觉神经元和 AMMC 脑神经纤维功能和形态完整性所必需的。 drk 突变果蝇表现出负趋地性行为缺陷，野生型 GRAP 可以显着挽救这种行为，但突变型 GRAP 则不能。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 耳聋，常染色体隐性遗传 114
GRAP、GLN104LEU
Li 等人对来自 2 个土耳其近亲家庭的 4 名患有非综合征性先天性重度感音神经性听力损失（DFNB114; 618456） 的受影响个体进行了研究（2019） 鉴定了 GRAP 基因中 c.311A-T 颠换（c.311A-T，NM_006613.3）的纯合性，导致 SH2 结构域内的保守残基处发生 gln104-to-leu（Q104L） 取代。 该突变在两个家族中随疾病分离，并且在 500 多个土耳其外显子组中未发现。 该变体在 gnomAD 数据库中的出现频率非常低（等位基因频率，0.000004129）。 通过侧翼 SNP 基因型证明了该变体和周围区域（大约 1.9 Mb）的共同祖先。