X 连锁智力发育障碍 1; XLID1

• 精神发育迟滞，X染色体连锁 1；MRX1
• MRX
• 精神发育迟滞，X 连锁 18；MRX18
• 精神发育迟滞，X染色体连锁 78；MRX78

▼ 临床特征

Suthers 等人（1988） 报道了一个大家庭，其中几代的多名男性患有非综合征性 X 连锁智力低下。两人出现精神问题，一人不常癫痫发作。女性携带者“与非携带者同胞相比，学业能力较差”（Shoubridge 等，2010）。

寿布里奇等人（2010） 对 Gedeon 等人报告的一个 X 连锁智力低下家庭进行了随访（1994） 为 MRX18。受影响的男性有中度至重度智力障碍，有些人有癫痫发作。女性携带者有不同程度的智力障碍。一些受影响的个体有短头畸形、大耳朵和固定的肘部弯曲畸形。三名男性患有自闭症，大多数人的语言能力较弱。

Tran Mau-Them 等人（2014） 报告了 3 名无血缘关系的男性患有严重智力障碍、新生儿肌张力低下、精神运动发育迟缓、缺乏言语或言语能力差。其他特征包括斜视、远视、刻板行为和自闭症行为。两人患有产后小头畸形，两人出现癫痫发作。面部畸形是非特异性的。

德弗里斯等人（2002）报道了一个家庭，其中 3 代有 6 名男性和 3 名女性患有非特异性智力低下。遗传模式为X连锁半显性。男性的发育迟缓为重度至中度且非进行性，而女性的发育迟缓为重度至轻度。没有其他异常情况。该系列被指定为 MRX78。卡尔舍尔等人（2016）报告了 de Vries 等人报告的家庭的后续行动（2002）。其中男性 6 例，女性 7 例。三名男性患有严重的智力低下和缺乏言语，而其他男性则患有中度至重度智力低下。两名男性患有癫痫，其中一名男性癫痫发作一次。许多男性有行为问题，包括攻击性和自闭症特征。女性受到的影响要小得多

拉链等人（2017） 报道了一名 5 岁男孩，他一直发育正常，直到 8 个月大时出现癫痫发作和严重的发育倒退。他无法再发声，无法坐下或爬行，也不再与父母互动。4岁时，他被诊断出患有自闭症。5岁时，他可以哼出歌曲，但无法辨认单词。他的粗大运动和精细运动技能对于年龄来说是正常的。通过强化治疗，自闭症特征有所减轻，癫痫发作的治疗也减少了癫痫发作的频率和持续时间。

▼ 发病机制

Chelly（1999） 回顾了 X 连锁智力低下的分子和细胞机制。他给出了非特异性精神发育迟滞的一般概念，即神经元细胞之间连接的重塑、建立和稳定等过程所需的基因功能障碍导致的疾病。这些过程对于智力和认知功能的发展至关重要。Chelly（1999） 提出，由于这些功能主要在出生后阶段通过接触各种刺激和环境开始进化，因此潜在的治疗方法将是开发针对与 MRX染色体连锁的细胞信号通路的药物。

▼ 测绘

Suthers 等人的地图（1987, 1988） 在一个患有非畸形形式的 X 连锁智力低下的家庭中，用 Xp 标记获得了阳性 lod 分数。在标记 DXS14 处获得 2.08 的 2 点 lod 得分，他们得出结论，该疾病基因的区域定位是 Xp11.3-Xq21.1。受影响的男性有中度智力障碍，没有畸形，头围和睾丸体积在正常范围内，并且没有肌肉无力。义务携带者并没有明显的智力障碍。DXYS1 的 Lod 分数在 θ 0.30 及以下时为负值。

阿韦勒等人（1987, 1988） 提供了非特异性智力低下家庭的数据，表明至少存在 2 个 X 连锁智力低下基因座：一个位于 Xp22，另一个位于 Xq11-q12 区域。Ballabio 等人通过对 Xp 远端部分各种缺失导致的连续基因综合征的研究，（1989） 提出在 Xp22.3（MRX2; 300428） 处存在一个 X 连锁智力低下的基因。

de Vries 等人通过对 X 连锁非综合征性精神发育迟滞家族进行连锁分析（2002） 在染色体 Xp11.4-p11.23 上确定了一个 15.16-cM 的候选区域（使用标记 DXS8054 和 DXS1003，在 theta = 0.0 处的最大 2 点 lod 得分为 4.69）。

▼ 分子遗传学

在 4 个不相关的家庭中，患有 X 连锁非综合征性智力发育障碍（XLID1） 的受影响成员中，Shoubridge 等人（2010） 鉴定了 IQSEC2 基因中的 4 个不同的半合子突变（300522.0001-300522.0004）。Suthers 等人报告了其中两个家庭（1988） 和 Gedeon 等人（1994）。一些女性携带者有学习障碍。作者提出，突变体 IQSEC2 的 GTP 结合活性缺陷可能会影响大脑中肌节蛋白细胞骨架组织和神经元发育的调节。

Tran Mau-Them 等人在 3 名患有严重 XLID1 的无关男性中进行了研究（2014） 在 IQSEC2 基因中发现了 3 个不同的突变（300522.0005-300522.0007）。其中两个突变是基因内重复，导致提前终止，第三个突变是无义突变。Tran Mau-Them 等人（2014）表明严重的表型是由截短突变引起的。

de Vries 等人最初报道了患有 MRX78 的家庭成员（2002），Kalscheuer 等人（2016） 鉴定了 IQSEC2 基因中的错义突变（A789V; 300522.0008）。该突变是通过 X 染色体外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白的催化活性降低。

Zipper 等人通过对一名智力发育受损、癫痫和自闭症特征的 5 岁男孩进行全外显子组测序（2017） 在 IQSEC2 基因中发现了一个从头错义突变（A350V; 300522.0009）。

▼ 群体遗传学

Herbst（1980） 回顾了在不列颠哥伦比亚省确定的 24 个谱系；未进行细胞遗传学研究。根据这项研究，Herbst 和 Miller（1980） 计算出 X 连锁智力低下的发生率为每 1,000 名活产男婴 1.83 例，携带者频率为每 1,000 名活产女婴 2.44 例。假设 X 连锁位点的突变率为 3 至 9 x 10（-5），受影响男性的适应度为零，他们估计有 7 至 19 个基因会导致非特异性智力低下。他们的血统中包括一些具有 marXq28（“脆弱 X”）的人；根据文献综述，他们估计一半的 X 连锁智力低下与 marXq28 相关，剩下相当一部分病例可以被标记为“非特异性”。

▼ 历史

Penrose（1938） 观察到，在收容机构中患有精神障碍的人中，男性比女性多出 25%。

人类基因图谱命名委员会（Mulley et al., 1992）建议，如果 MR 位点和 1 个或多个 X 染色体标记之间的最小 lod 得分为 2.0，则用基因符号（例如 MRX1、MRX2）指定每个新报告的明显独特的 X 连锁智力迟钝（MRX） 家族。

内里等人（1994） 列出了自 1960 年以来发表的 18 个 X 连锁谱系，这些谱系在明显没有其他异常的情况下患有智力障碍。

评论

Opitz 和 Sutherland（1984） 报道了一次会议，会上讨论了许多其他类型的脆性 X 智力低下和 X 连锁智力低下。该报告包含 Opitz 对 X 连锁智力低下的疾病分类学的相当全面的讨论。

Raymond（2006） 回顾了 X 连锁智力低下的诊断和分类，并讨论了与引起综合征性和非综合征性智力低下的基因相关的表型。