注意缺陷多动障碍

DRD4是一种G蛋白偶联受体，属于多巴胺D2样受体家族。在功能上，类D2受体以其抑制腺苷酸环化酶的能力为特征（Oldenhof等，1998）。

细胞遗传学位置：11p15.5
基因座标（GRCh38）：11：637,268-640,705

▼ 克隆和表达
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Van Tol等（1991）克隆了人多巴胺D4受体的基因。DRD4编码一个带有7个跨膜结构域，一个潜在的N-连接糖基化位点和几个假定的磷酸化位点的推测的387个氨基酸蛋白质。这股28％，41％，并用DRD1（39％的序列同源性126449），DRD2（126450）和DRD3（126451分别地）。Northern印迹分析显示，在人成神经细胞瘤细胞系以及大鼠和猴的大脑多个区域中，有一个5.3kb DRD4 mRNA。在猴额叶皮层，中脑区，杏仁核和延髓中观察到相对较高水平的DRD4，而在基底神经节中较低水平。

Van Tol等（1992）鉴定了3个DRD4的cDNA克隆，它们在假定的第三胞质环中以48-bp的序列彼此不同。该序列以直接重复序列（D4.2），4倍重复（D4.4）或7倍重复（D4.7）的形式出现。推导的克隆的氨基酸序列暗示存在3种不同形式的受体，其具有可变大小的推定的第三胞质环。在证据证明中，Van Tol等人（1992）指出，他们已经鉴定出DRD4基因的另外两种等位基因形式，大小分别对应3和5倍重复序列。

▼ 基因结构
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Van Tol等（1991）确定DRD4基因包含4个外显子。Van Tol等（1992年）确定了DRD4基因第3外显子的48 bp序列，其中包含可变数目的串联重复序列（VNTR）。

▼ 测绘
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Gelernter等人使用DRD4探针识别HincII多态性（1991年，1992年）研究了联动DNA标记非CEPH家庭。发现与酪氨酸羟化酶（191290； lod = 7.4，男性和女性重组分别为0.10和0.17）和Harvey RAS癌基因（190020； lod = 11.1，男性和女性重组分别为0.02和0.0）之间存在关联。他们的观察结果表明，DRD4靠近HRAS且可能位于HRAS的远端，将DRD4置于11p15.5中。通过进一步的联系研究，Petronis等（1993）确定DRD4基因位于HRAS附近。

▼ 基因功能
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Van Tol等（1991年）发现DRD4对抗精神病药物氯氮平的亲和力远高于DRD2和DRD3。

Van Tol等（1992年）表明3种DRD4变异形式的表达对长形式（D4.7）表现出不同的特性，而氯氮平和哌啶酮结合的较短形式则相反。他们认为，人类中DRD4的第三个胞质环中48 bp序列的差异可能是神经精神疾病易感性和抗精神病药物反应性方面个体差异的基础。

体外研究表明，与2R等位基因编码的受体相比，DRD4 7R等位基因编码的受体可能对内源性多巴胺不敏感（Asghari等，1995），尽管这显然不是仅由于第三个受体的长度细胞内环（Jovanovic等，1999）。

Seeman等（1993）发现精神分裂症患者的脑中多巴胺D4受体的密度选择性增加6倍（见181500）。

Oldenhof等（1998）表明，推定的第三胞质环内富含脯氨酸的区域在体外与多种包含SH3结构域的蛋白质相互作用，包括GRB2（108355）和NCK（参见600508）。该区域中所有假定的SH3结合结构域的缺失导致受体的组成型内在化。

龚等（2003年）描述了一个大型屏幕，可在细胞水平上创建CNS基因表达图集，并提供经过验证的细菌人工染色体（BAC）载体和转基因小鼠品系的库，这些实验库可提供对CNS区域，细胞类别的实验性访问，和途径。他们观察到Drd4 BAC转基因品系在前额皮质中高水平表达。在高放大倍数下，这些细胞被鉴定为第5层锥体细胞。

使用酵母2杂交检测，Rondou等（2008）显示KLHL12（614522）与D4.2，D4.4和D4.7相互作用，但不与测试的其他多巴胺受体相互作用，也不与小鼠D4相互作用，后者在IC3中缺乏多态性重复。域映射显示，相互作用需要D4的IC3域和KLHL12的海克重复域。免疫沉淀分析表明KLHL12 通过与CUL3以及可能与ROC1（RBX1; 603814）的直接相互作用与CUL3（603136）E3泛素连接酶复合物相互作用）。KLHL12与D4和CUL3的结合导致D4募集到泛素连接酶复合体，导致D4泛素化。在过量表达KLHL12的HEK293细胞中敲除KLHL12消除了D4与CUL3的结合，而敲除CUL3则降低了D4的泛素化。

▼ 分子遗传学
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DRD4基因的大多数多样性是外显子3中48 bp VNTR的长度和单核苷酸多态性（SNP）变异的结果，外显子3编码受体的第三个细胞内环。发现含有2（2R）至11（11R）重复的变异等位基因，所得蛋白质在此位置具有32至176个氨基酸。这些等位基因的频率差异很大。例如，7R等位基因在亚洲人群中的发生率极低，而在美洲则较高（Chang等，1996）。

Chang等（1996年）提出的数据敦促在混合人群的DRD4关联研究的解释时要谨慎。他们特别关注外显子3中表达的多态性，这可能与功能相关。该多态性（编码16个氨基酸的不完美的48 bp串联重复序列；据报道有2至10个重复序列的等位基因）具有普遍性，这表明它是古老的，并且是在现代人类广泛遗传之前出现的。他们描述了在不同人群中这种表达的多态性的等位基因频率的多样性，并强调了在使用多态性进行关联研究的设计和解释中，考虑人群因素的重要性。

与注意力缺陷多动障碍相关

注意缺陷多动障碍（ADHD; 143465）是一种发育综合征，表现为3个领域：注意力不集中，冲动过度和合并型。多项研究检查了DRD4外显子3重复多态性在ADHD中的作用。该受体的长7R等位基因已在基于人群和基于家庭的研究中显示（LaHoste等，1996；Rowe等，1998；Smalley等，1998；Swanson等，1998），但没有在一项病例对照设计中（Castellanos等，1998），是该疾病的危险因素。在对DRD4外显子3重复区和ADHD的基于家庭的研究中，Eisenberg等人（2000年）未能观察到DRD4 7R等位基因的优先遗传，并且在比较基因型时没有观察到优先遗传。讨论了与早期发现冲突的原因。

斯旺森等（2000）使用神经心理学测试和反应时间测量来评估由DRD4基因的7R等位基因存在或不存在所定义的ADHD亚组，该反应时间测量旨在探查富含D4的大脑区域中具有神经解剖学灶的注意力网络。尽管ADHD亚组的父母和教师评分的症状严重程度相同，但存在7R的亚组的平均反应时间显示出正常的反应速度和变异性，而缺少7R的亚组的平均反应时间显示出预期的异常（响应缓慢且变化多端）。这与该研究的主要预测相反。出现在7R的亚组似乎没有被认为是ADHD特征的一些神经心理异常。这些发现导致了Swanson等（2000年） 重新概念化DRD4基因与ADHD的可能联系。

丁等（2002年）指出，已经报道了8个单独的复制，这些复制是对ADHD先证者中DRD4 7R等位基因频率增加的初步观察。

兰利等（2004年）发现，在多动症儿童中，拥有DRD4 7R等位基因似乎与神经心理任务的不准确，冲动的反应方式有关，而ADHD症状的严重程度并未对此做出解释。与没有等位基因的儿童相比，具有7R等位基因的儿童的不正确反应明显更多，而对于不正确反应的平均反应时间更短，并且显示出较高的活动水平。

Lynn等（2005年）调查了来自ADHD影响的同胞对的96个家庭的171个父母的成年人ADHD，寻求新奇的气质和DRD4 7R等位基因之间的联系。在这些父母中，有56名（33％）有多动症的终生史，其中28名（50％）继续符合DSM-IV标准。寻求新颖性和7R变异与多动症的一生史有关；但是，新颖性和ADHD似乎不是DRD4 7R变体引起的。

梁等（2005年）指出，与ADHD相关的DRD4 7R等位基因在不同种族之间的患病率差异很大，在亚洲人群中非常低。梁等（2005）研究了32名汉族儿童，这些儿童确诊为ADHD，智商正常，他们是哌醋甲酯应答者，未观察到7R等位基因的证据。相反，他们在此临床样本中发现了2重复（2R）等位基因（33％），而与种族匹配的对照（20％）（p = 0.015）。在欧洲血统的多动症儿童中，2R等位基因的这种1.65倍增加接近7R等位基因的增加。梁等（2005）推测，任何非4R等位基因的频率增加可能会定义DRD4基因与ADHD的关联。

庄园等（2002年）指出，DRD4基因的多态性（特别是短外显子3等位基因）在某些研究中已经与多动症相关，但两项以色列研究（Eisenberg等，2000；Kotler等，2000）未能观察到。这个协会。庄园等（2002年）使用传输不平衡测试（TDT）研究了178个以色列三合会。短等位基因的优先遗传与多动症有关。使用注意变量测试（TOVA）对同一个三联体进行的研究表明，外显子3重复的等位基因较短的个体在TOVA上的表现明显较差，这是通过佣金误差和响应时间变量来衡量的。观察到剂量效应，因为重复大小的增加伴随着减少的佣金错误，并且在2次重复与7次重复之间观察到了显着差异。

McCracken等（2000）发现371名ADHD患儿DRD4 120-bp重复启动子多态性（126452.0003）的240-bp（长）等位基因有明显的优先遗传，进一步的分析加强了连锁的证据。

D'Souza等（2004年）通过在4种人类细胞系中进行瞬时转染和荧光素酶报道基因试验研究了DRD4基因的120 bp串联重复序列的功能。与较短的等位基因相比，较长的等位基因具有较低的转录活性。长时间的多态性观察到较低水平的转录活性可能导致DRD4基因的较低表达水平，这可能会影响突触裂隙中的多巴胺水平。作者指出，他们的发现支持了McCracken等人的假设（2000年） 240 bp等位基因是多动症的危险因素。

注意网络测试（ANT）使用侧翼任务来测量冲突，并在神经影像学研究中显示了背前扣带的强烈激活。因为扣带回是由腹侧被盖多巴胺系统调节的，Fossella等（2002年）用ANT测试了200名正常人，并对他们进行了4型与多巴胺系统相关的基因分型。DRD4和MAOA（309850）基因的多态性与冲突效率显着相关。为了检查这种遗传变异是否促成前扣带回皮层内大脑激活的差异，Fan等（2003年）对ANT期间已扫描的DRD4和MAOA基因进行基因分型的16位受试者。在这两个基因的每一个中，他们确定了一个多态性，其中等位基因与行为表现相关的人在进行ANT时，在前扣带回中的激活明显多于那些等离子与行为表现较差的人。2个多态性是在DRD4的上游区域中的-1217G插入/缺失和在MAOA启动子中的30-bp重复的3重复等位基因（309850.0002）。结果表明，个体之间的遗传差异如何与神经调节剂的个体差异以及适当的注意网络的运作效率相关联。

与寻求新奇人格特质和冒险行为的联系

可以通过等级量表可靠地测量的人格特征显示出相当可遗传的成分。其中一种工具是三维人格问卷（TPQ），由Cloninger等人设计（1993）测量了4个不同的气质领域-寻求创新（601696），避免伤害，奖励依赖和持久性-假设它们是基于不同的神经化学和遗传底物。克隆宁等（1993）提出新颖性寻求特征的个体变异是由多巴胺传递的遗传变异所介导的。在TPQ寻求新颖性评分上得分高于平均水平的个人具有冲动性，探索性，善变，易激动，脾气暴躁和奢侈的特征，而得分低于平均水平的个人则倾向于反思，刻板，忠诚，坚忍，缓慢，脾气节俭。

在对20名戒酒依赖酒精的男性进行的研究中，发现阿扑吗啡诱导的生长激素释放与个体的“寻求新奇”得分之间存在显着相关性（Wiesbeck等，1995）。通过向神经内分泌提供证据表明这种人格维度与多巴胺能活动有关，从而支持了克罗宁格的假设，尽管这在管漏斗型多巴胺能系统中并不与人的人格特征直接相关。

本杰明等（1996）指出，DRD4和新颖性寻求之间因果关系的可能性得到了研究的支持，该研究表明外显子3重复序列的数目可以影响配体与受体的结合。DRD4在涉及认知和情感的边缘区域表达；多巴胺介导实验动物的探索行为；安非他命和可卡因的有益作用与多巴胺的释放有关；在多巴胺缺乏的帕金森病患者中，这种寻求新颖性的机会很低（168600）。

在一组124个无关的以色列受试者中，Ebstein等人（1996年）表明，高于平均水平的寻求新颖性测试得分与DRD4基因第3外显子的特定外显子多态性7重复（7R）等位基因显着相关。寻求新奇性与7R等位基因的关联与受试者的种族，性别或年龄无关。这些结果得到本杰明等人的证实（1996）他们调查了美国315位主要是男性同胞，其他家庭成员和个人的人群中DRD4外显子3序列变异与人格测试成绩之间的关系。证实了外显子3的长等位基因与与寻求新奇有关的人格特质之间的关联。此外，家庭研究表明这种联系是遗传遗传的结果，而不是人口分层的结果。

在2组芬兰受试者中（193名接受过精神病筛查的正常对照和138名酗酒者），Malhotra等人（1996年）确定了DRD4基因型并评估了TPQ的新颖性。在对照个体中，尽管发现等位基因频率相似且使用与Ebstein等人相同的人格测度，他们仍发现新奇寻求与7R等位基因之间没有显着关联（1996）。酗酒罪犯组的寻求新颖性明显高于对照组。但是，Malhotra等（1996年）无法复制该组中以前的关联。他们认为DRD4可能需要重新评估为人格变异的候选基因。

Gelernter等（1997年）也无法复制7重复等位基因（他们称其为DRD4 * 7R）与更高的新颖性之间的关联。他们提出这可能代表错误否定的可能性。他们得出结论，如果DRD4位点的遗传变异对寻求人类新奇性产生影响，则很可能是由于与外显子3 VNTR连锁不平衡的突变，而不是该变异的直接结果。

Tomitaka等使用日语版的“气质和性格量表”问卷（1999年）研究了东京女子医学院附属医院的69名医学生和居民（平均年龄25岁）中DRD4多态性外显子3重复序列的长等位基因与寻求新奇之间的联系。尽管DRD4的长等位基因在日本人群中较低，但是与短等位基因相比，作者发现长等位基因与寻求新奇之间存在关联（p小于0.014）。具有长等位基因的受试者的探索性兴奋性和奢侈程度得分明显更高。

Kluger等（2002年）对20项研究进行了荟萃分析，共有3,907名个体参与了DRD4多态性与新颖性寻求之间的关联。十三份报告表明更长的等位基因的存在与较高的新奇寻求分数相关，而七份报告则相反。Kluger等（2002年）得出的结论是，平均而言，DRD4多态性与寻求新颖性之间没有关联（平均d = 0.06，95％CI +/- 0.09）。他们发现研究之间存在真正的异质性（即存在未知的主持人），但在任何主持人的情况下，DRD4多态性与新颖性之间的联系强度可能很弱。克鲁格等（2002年） 还报告说，寻找主持人并没有对研究之间的差异提供任何可靠的解释。

De Luca等（2001年）提供的证据表明，DRD4基因在出生时和1个月大时对人的气质都有遗传影响。在5个月大时进行评估，未发现差异，表明强烈的环境影响。De Luca等（2003年）进行了随访，评估了3岁以前接受基因分型的儿童。与这个年龄相比，与1和5个月大时相比，正面和负面情绪的区别更加明显。此外，考虑到3岁婴儿主动和有意探索环境的能力增强，探索行为在3岁时更加明确。该研究仅部分证实了DRD4基因与人类气质之间联系的先前结果。没有一种外向性和/或探索性行为测量与DRD4外显子3重复多态性的长形式有关，DRD4外显子3重复多态性是受体第三胞质环中一个异常可变的重复区域，在大多数人群中其重复范围在2至10个重复之间，并且改变了受体蛋白的长度（Asghari等，1995）。

Savitz和Ramesar（2004）审查了SERT（182138）和DRD4基因的等位基因影响人格变异的证据。他们主张存在真正的影响：通过遗传上位，基因与环境的相互作用，遗传背景的变化以及其他变量的存在，基因与人格的关系会周期性地潜伏。

Dreber等人在一项通过真实金钱收益的游戏评估的94名年轻人的财务风险承担研究中（2009年）发现DRD4基因的7R等位基因多态性与增加的财务风险之间存在关联（请参见601696）。据估计，DRD4多态性占财务风险承担可遗传变异的约20％。这些发现与该等位基因在与迁徙和雄性竞争相关的行为的进化选择上是一致的，这涉及风险因素。

Kuhnen和Chiao（2009）在65个个体中发现，与缺乏7R等位基因的个体相比，DRD4 7R等位基因的携带者在金融投资风险游戏中承担的风险高25％。作者推测，金融风险承担可能来自鼓励新奇行为的进化适应机制。

与酗酒相关

醛脱氢酶2基因（100650.0001）的ALDH2 * 2等位基因被认为是酗酒的遗传威慑; 然而，村松等（1996）发现655个日本酒精中毒者中的80个有突变等位基因。他们推测这些酒精中毒者还有其他一些因素可以克服乙醛症的不利影响，并且该因素可能存在于大脑的“奖励系统”中，其中多巴胺起着至关重要的作用。因此，村松等（1996）研究了DRD4位点的变异，发现酒精中毒患者中ALD2 * 2的患者中DRD4受体5重复（5R）等位基因的48 bp重复多态性频率高于其他100名酒精中毒者和144个对照。他们发现具有5R等位基因的酗酒者也更经常滥用其他药物。

与情绪障碍相关

使用Cockrane Review Manager，Lopez Leon等人（2005）进行了荟萃分析，以重新评估DRD4多态性在情绪障碍中的作用。在917例单相或双相情感障碍患者（参见125480）和来自12个样本的1,164名对照个体中，发现DRD4 2R等位基因与单相抑郁症（p小于0.001）和单相与双相抑郁症的组合（p小于0.001）之间存在关联。 ）。

▼ 演变
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DRD4编码区中48 bp的串联重复序列多态性显示4个重复序列（4R）是最常见的等位基因，稀有变异体包含2至11个重复序列（Chang等，1996）。丁等（2002年）通过对代表世界各地人口样本的600个DRD4等位基因进行DNA重测序和单倍型分析表明，2R至6R等位基因的起源可以通过简单的1步重组/突变事件来解释。相比之下，7R等位基因并不简单地与其他常见等位基因相关，差异大于6个重组/突变。在7R等位基因和周围的DRD4多态性之间发现强连锁不平衡，表明该等位基因比普通4R等位基因“年轻”至少5至10倍。基于观察到的对非同义氨基酸变化的偏见，异常的DNA序列组织以及DRD4 7R等位基因周围的强烈连锁不平衡，Ding等人（2002年）有人提出，该等位基因起源于罕见的突变事件，但通过正向选择在人类人群中却增加到高频率。丁等（2002年）估计7R等位基因可能起源于大约40,000年前，而新技术的出现和/或农业的发展可能与DRD4 7R等位基因频率的增加有关。他们认为具有个性特征（例如，追求新奇）的个人可能推动了这一增长。在讨论为什么7R等位基因与ADHD相关时，Ding等人（2002年）推测，拥有该等位基因的个体可能会选择的特质可能倾向于在典型的教室环境中被认为不合适的行为。

为了直接估计单倍型多样性，Wang等（2004年）使用来自非洲，欧洲，亚洲，北美和南美以及太平洋岛屿血统的个体的48 bp串联重复DNA的2R，4R或7R变异纯合的103个个体对整个DRD4基因座进行了重新测序。4R / 4R纯合子在所检查的区域几乎没有显示连锁不平衡（LD），在来自非洲个体的DNA样品中观察到了更多的多态性。相反，围绕7R等位基因的强LD的证据是戏剧性的，所有7R / 7R个体（包括来自非洲的个体）在大多数多态性位点都显示相同的等位基因。通过在横跨基因座的18个高杂合位点进行等位内比较，他们估计7R等位基因出现在旧石器时代之前（大约40,000-50,000年前）。进一步，Wang等（2004年）提出了在DRD4位点进行选择的模型，这些模型与这些观察到的LD模式以及受体变体之间已知的生化和生理学差异相一致。

Harpending和Cochran（2002）对可能引起7R等位基因频率增加的机制进行了广泛评论。

▼ 动物模型
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通过同源重组，Rubinstein等（1997）创造了缺乏多巴胺D4受体的老鼠。在新颖和熟悉的环境中，突变小鼠在野外试验中的活性都低于野生型对照。但是，突变小鼠在旋转杆上的表现优于野生型小鼠，并且对乙醇，可卡因和甲基苯丙胺表现出运动超敏性。生化分析表明，突变小鼠的背侧纹状体中多巴胺的合成及其向DOPAC的转化增加。鲁宾斯坦等（1997）提出DRD4调节正常的，协调的和药物刺激的运动行为以及黑质纹状体多巴胺神经元的活性。

Hejjas等人使用计算机搜索，然后进行PCR（2007年）在4个犬种和欧洲灰狼的多巴胺能系统基因中鉴定出VNTR多态性。DRD4，DBH（609312）和DAT（SLC6A3 ; 126455）基因的多态性与注意力缺陷相关，但与主动冲动无关，在比利时特尔维伦人（Belgian Tervuerens）中，该品种已发现几乎所有遗传变异。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001自主神经系统功能异常
DRD4，13-BP DEL，NT235
Nothen等（1994）在DRD4基因的第一个外显子中发现一个空突变，预计会导致截断的非功能蛋白。该突变包括碱基235至247的13个碱基的缺失。该缺失位于第二个跨膜结构域中，并包含asp80，其在儿茶酚胺能受体家族中高度保守，并被假定在儿茶酚胺结合中起抗衡离子的作用。该缺失改变了氨基酸79的阅读框，并在下游产生了新的终止密码子20个氨基酸。预测该mRNA编码98个氨基酸的异常蛋白质，计算分子量为11 kD。发现在一般人群中缺失的频率为约2％。发现该突变的分布在健康对照和患有精神疾病（包括精神分裂症，双相情感障碍和图雷特综合症）的患者中相似，表明该突变的杂合性与主要的精神疾病没有因果关系。然而，Nothen等（1994）鉴定出该突变纯合的成年男性。他没有表现出重大精神疾病的症状，但表现出躯体疾病，包括听觉神经炎，肥胖症和一些自主神经系统障碍。这些症状中的一些可能与缺乏功能性DRD4蛋白有关。纯合男性在研究时为50，育有4个孩子，并成功担任工程师。自主神经亢进包括严重的皮肤病和大量出汗，这主要发生在中等温度和社交场合。在这种情况下，先证者否认感到焦虑。在过去的10年中，人们认识到脉搏频率的频繁波动导致间歇性窦性心动过速并需要使用β受体阻滞剂。他38岁时接受了一次左侧听觉神经性神经瘤（家族病史阴性）的手术。6年后需要进行第二次复发手术。自青春期以来，他一直肥胖。反复测量了降低的体温（直肠温度为35.4摄氏度）。

.0002多巴胺受体D4多态性
DRD4，VAL194GLY
Seeman等（1994年）在186个非洲加勒比地区的12.5％的人群中发现了多巴胺D4受体的val194-gly变体，但在测试的147位白种人中却没有一个。存在于杂合子中的该变体与精神分裂症或任何明显的基于多巴胺的疾病无关。氨基酸取代是由T到G转换引起的。氨基酸置换距离丝氨酸1个氨基酸，这对于多巴胺D2受体中的多巴胺结合至关重要（126450）。刘等（1996）报道说，val194-to-gly DRD4变异体对多巴胺，氯氮平和奥氮平的敏感性比正常受体低2个数量级。变体受体对鸟嘌呤核苷酸不敏感，表明不存在高亲和力状态或功能状态。他们描述了这种变体的15岁纯合个体，也患有镰状细胞病。该患者体重轻，无腋毛或阴毛。

.0003注意缺陷多动障碍，易感性
DRD4，120磅INS
Seaman等（1999）确定了DRD4基因起始密码子上游1.2 kb上游120 bp的多态串联重复。McCracken等（2000）使用传输不平衡测试分析了371名注意力缺陷多动障碍儿童（143465）的DRD4 120 bp重复启动子多态性。结果显示240 bp（长）等位基因与ADHD有明显的优先遗传，进一步的分析加强了连锁的证据。

Kustanovich等（2004年）对多动症受ADHD影响的儿童及其父母的大量多重基因型进行了基因分型，以报告与ADHD相关的基因（包括DRD4）的多态性，并使用遗传不平衡测试分析了结果。DRD4 120 bp插入/删除启动子多态性表现出明显的插入传递偏差。DRD4 240 bp等位基因在该样本中显示出与ADHD显着相关，估计的基因型相对风险为1.37。

Juyal等在来自印度北部和南部印度的2个孤立人群样本中（2006年）发现帕金森病（PD; 168600）与120 bp复制多态性（dup）之间存在显着关联。对南印度组的147位PD患者和130位对照进行的等位基因分析得出，dup等位基因的疾病发展比值比为野生型等位基因，疾病发展的比值比为1.48。