ACE 抑制剂引起的血管性水肿，易感性; AEACEI

大约 4000 万人服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）来治疗高血压和心血管疾病。服用 ACEi 的一小部分白人患者（0.1-0.7%）会出现血管性水肿（AEACEI）（Israili 和 Hall，1992 年；Vleeming 等人，1998 年），这是一种潜在危及生命的副作用，其特征是面部、嘴唇、舌头和气道肿胀，严重时可能导致窒息和死亡。ACEi 相关血管性水肿在非裔美国人中的发病率是其 4 至 5 倍（Brown 等人，1996 年；Coats，2002 年）。其他危险因素包括女性、吸烟、免疫抑制剂治疗和季节性过敏。ACEi 相关血管性水肿的病理生理学被认为与循环缓激肽增加有关，缓激肽通常被 ACE 降解。在药物 ACE 抑制期间，缓激肽主要被氨肽酶 P 降解（Duan 等人，2005 年和 Woodard-Grice 等人，2010 年总结）。氨肽酶 P 由 3 个基因编码：染色体 10q25 上的 XPNPEP1（602443）、染色体 Xq25 上的 XPNPEP2（300145）和染色体 22q13 上的 XPNPEP3（613553）。

▼ 临床特征

布莱斯等人（1999）和亚当等人（2002）报道有 AEACEI 病史的患者血浆氨肽酶 P（APP）活性显着降低。亚当等人（2002）发现，与 39 名没有 ACEi 相关副作用的高血压患者相比，39 名有 ACEi 诱发血管性水肿病史的高血压患者中氨肽酶 P 的血浆活性显着降低（p = 0.003），表明氨肽酶 P 浓度降低可能是发生该疾病的诱发因素。Duan 等人在 20 名患有 ACEi 相关血管性水肿的无关个体中（2005）发现氨肽酶 P 的平均血浆活性与对照组相比有所降低，但三分之一的受影响个体的血浆活性正常或较高，

▼ 分子遗传学

Duan 等人通过对 8 个大谱系进行全基因组连锁分析，其中 1 个个体患有 ACEi 相关血管性水肿（2005）发现与 X 染色体上包含 XPNPEP2 候选基因的基因座存在显着连锁（lod 为 3.75）。患者分析发现在 1 个谱系中存在大的编码缺失，而上游 SNP C-2399A（300145.0001）（rs3788853）在其余 7 个谱系中也存在分离。测量的基因型分析强烈表明该位点上 APP 活性的连锁信号主要是由 SNP 关联造成的。4 名受影响的男性携带 A 等位基因，1 名受影响的男性携带 C 等位基因，1 名受影响的女性具有 C/C 基因型，1 名受影响的女性具有 C/A 基因型。段等人（2005）得出的结论是，这代表了该 SNP 与 ACEi 诱导的血管性水肿的显着关联。在 20 名患有 ACEi 相关血管性水肿的无关患者中，氨肽酶 P 血浆活性降低与 A 等位基因之间存在关联。20 个病例中有 8 个携带 A 等位基因，无论是半合子、杂合子还是纯合状态（频率为 27.3%），而 60 个对照中有 11 个（频率为 11.1%；p = 0.0364）。研究结果表明，可变的血浆氨肽酶活性部分受遗传因素调节，约34%的表型变异是由基因型差异引起的，Duan等人（2005）表明 XPNPEP2 基因的变异可能特别有助于 ACEi 相关血管性水肿的发生。20 个病例中有 8 个携带 A 等位基因，无论是半合子、杂合子还是纯合状态（频率为 27.3%），而 60 个对照中有 11 个（频率为 11.1%；p = 0.0364）。研究结果表明，可变的血浆氨肽酶活性部分受遗传因素调节，约34%的表型变异是由基因型差异引起的，Duan等人（2005）表明 XPNPEP2 基因的变异可能特别有助于 ACEi 相关血管性水肿的发生。20 个病例中有 8 个携带 A 等位基因，无论是半合子、杂合子还是纯合状态（频率为 27.3%），而 60 个对照中有 11 个（频率为 11.1%；p = 0.0364）。研究结果表明，可变的血浆氨肽酶活性部分受遗传因素调节，约34%的表型变异是由基因型差异引起的，Duan等人（2005）表明 XPNPEP2 基因的变异可能特别有助于 ACEi 相关血管性水肿的发生。大约 34% 的表型变异是由基因型差异引起的，Duan 等人（2005）表明 XPNPEP2 基因的变异可能特别有助于 ACEi 相关血管性水肿的发生。大约 34% 的表型变异是由基因型差异引起的，Duan 等人（2005）表明 XPNPEP2 基因的变异可能特别有助于 ACEi 相关血管性水肿的发生。

伍德德-格赖斯等人（2010）发现 169 例有 ACE 抑制剂相关血管性水肿病史的病例和 397 例暴露于 ACE 抑制剂的对照组之间，血清 APP 活性没有差异。在男性和女性中，-2399A 等位基因与血清 APP 活性降低之间存在显着相关性，但无论基因型如何，男性的 APP 活性均较低。女性中-2399C-A 基因型与病例对照状态之间没有关联。然而，在男性中，A 等位基因与 ACEi 相关的血管性水肿之间存在关联，这主要归因于非裔美国人。在有血管性水肿病史的非裔美国男性中，A 等位基因的频率为 31.3%，而在暴露于 ACEi 且未患血管性水肿的非裔美国男性中，A 等位基因的频率为 13.3%。多变量分析证实了男性中的这种种族效应。伍德德-格赖斯等人（2010）的结论是，XPNPEP2 基因的变异不太可能是 ACEi 相关血管性水肿的主要原因。

在一项针对 34 名 ACEi 诱发血管性水肿个体和 127 名对照样本的病例对照研究中，Cilia La Corte 等人（2011）发现 XPNPEP2 基因 5 素区中的 ATG 单倍型（c.-2399C-A；300145.0001；c.-1612G-T；和 c.-393G-A）与该疾病显着相关（比值比为 4.87，p = 0.002）。与这些 SNP 的其他单倍型相比，该单倍型与血浆 APP 活性降低和荧光素酶基因表达降低相关。西利亚·拉科尔特等人（2011）得出结论，XPNPEP2 的 ATG 单倍型具有功能性，并通过减少 APP 活性促进 ACEi 血管性水肿的发生。