IgG 受体 IIIb 的 Fc 片段; FCGR3B

IgG 的 Fc 片段，低亲和力 IIIb，受体
免疫球蛋白 G Fc 受体 III-1
FCRIII-1
CD16B

此条目中代表的其他实体：

包括中性粒细胞抗原 NA
包括中性粒细胞特异性抗原 NA1
包括中性粒细胞特异性抗原 NA2
包括中性粒细胞特异性抗原 NC1

HGNC 批准的基因符号：FCGR3B

细胞遗传学位置：1q23.3 基因组坐标（GRCh38）：1:161,623,195-161,631,962（来自 NCBI）

▼ 说明

对 IgG 具有低亲和力的 Fc 受体（FCGR3 或 CD16）由 2 个几乎相同的基因 FCGR3A ( 146740 ) 和FCGR3B编码，导致替代膜锚定亚型的组织特异性表达。FCGR3A 编码在活化的单核细胞/巨噬细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和 T 细胞子集上表达的跨膜蛋白。相反，FCGR3B编码糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白，其由中性粒细胞组成型表达并且在嗜酸性粒细胞的γ-干扰素（IFNG；147570）刺激后表达（Gessner等人总结，1995）。

▼ 克隆与表达

奥里等人(1989)报道了编码嗜中性粒细胞上FCGR3的NA1和NA2形式的cDNA序列，其由FCGR3B基因编码。

Ravetch 和 Perus (1989)通过蛋白质印迹和流式细胞分析证明了 FCGR3 在多形核中性粒细胞 (PMN) 和 NK 细胞上的差异表达。NK 细胞上的糖蛋白 (FCGR3A) 的分子量比中性粒细胞 ( FCGR3B ) 上的糖蛋白大 6 至 10 kD，并且对磷脂酰肌醇特异性磷脂酶 C 具有抗性。NK 细胞和 PMN 中 FCGR3A 和FCGR3B的转录物分别具有多个单核苷酸差异，包括 1 个将终止密码子转换为编码 arg 的密码子，从而将胞质结构域延长 21 个氨基酸，并在 NK 细胞中引入 FCGR3A 的跨膜锚定。推导的FCGR3A蛋白含有254个氨基酸，而推导的FCGR3B蛋白含有233个氨基酸。Ravetch 和 Perus (1989)得出结论，编码替代 FCGR3 蛋白的 2 个基因的细胞类型特异性表达对该分子的生物学功能具有显着影响。

▼ 基因结构

盖斯纳等人(1995)分离并测序了 FCGR3A 和FCGR3B的基因组克隆，定位了它们的转录起始位点，鉴定了其 5-prime 区域的不同组织，并证明了与单类FCGR3B转录物相比，FCGR3A 转录物有 4 类不同的类别。基因启动子表现出不同的组织特异性转录活性，反映了 NK 细胞中 FCGR3A 和中性粒细胞中FCGR3B的表达。

▼ 测绘

通过斑点印迹分析，Grundy 等人(1989)将相距约 200 kb 的 FCGR2A ( 146790 ) 和 FCGR2B 基因定位到染色体 1q。

▼ 生化特征

桑德曼等人(2000)描述了可溶性 FCGR3 (CD16B)、人 IgG1 的 Fc 片段 (Fc1) 及其复合物的晶体结构。在 1:1 复合物中，受体结合 Fc 片段的两半，并与 C-gamma-2 结构域和铰链区的残基接触。复合物形成后，2 个可溶性 CD16B 结构域之间的角度显着增加，Fc 片段不对称打开。可溶性 CD16B 和其他 Fc 受体之间以及 Fc1 和相关免疫球蛋白之间的氨基酸高度保守性表明相似的结构和关联模式。

▼ 分子遗传学

中性粒细胞上 Fc 受体 III 的遗传多态性可通过多种方法检测，包括与双等位中性粒细胞特异性抗原系统 NA 的抗体反应；SDS-PAGE 上电泳迁移率的差异；以及编码 Fc 受体 III 等位基因形式的 mRNA 的差异。奥里等人(1989)描述了FCGR3B的结构多态性和抗原多态性之间的关系，并表明这些反映了初级蛋白质结构水平的差异。

Clark 等人在一名系统性红斑狼疮 (SLE; 152700 )患者中(1990)发现中性粒细胞不被 Fc 受体 III 的单克隆或多克隆抗体识别，但与 Fc 受体 II (FCGR2A) 的抗体以及补体受体 1、补体受体 3 的抗体正常反应 ( 120980）和衰减加速因子（DAF；125240）。基因组 DNA 分析表明，患者的中性粒细胞无法表达 Fc 受体 III，很可能是由于编码该受体的基因异常所致。

惠津加等人(1990)描述了新生儿同种免疫性中性粒细胞减少症的病例，其中母亲的中性粒细胞完全缺乏 FcRIII (CD16)，但自然杀伤细胞上 FcRIII 表达正常。母亲的血液中存在针对 CD16 抗原的同种抗体，显然是在怀孕期间产生的，导致了她孩子的中性粒细胞减少症。Fc 受体 III 由 2 个独立的基因编码：FcRIII-1（编码中性粒细胞受体）和 FcRIII-2（编码自然杀伤细胞和巨噬细胞上的跨膜受体）。中性粒细胞 FcRIII 缺陷似乎是由于 FcRIII-1 基因缺失所致，而 FcRIII-2 基因正常存在。她的父母被发现是杂合子缺陷。

在由于母胎不相容性引起的同种免疫新生儿中性粒细胞减少症的研究过程中，已鉴定出中性粒细胞特异性抗原。（由于它发生在多个同胞中，新生儿中性粒细胞减少症可能模拟隐性遗传病。）鉴定出两个基因座，称为 NA 和 NB ( 162860 )（ Lalezari 和 Radel，1974），在 NA 基因座处已知有 2 个等位基因。它们是 NA1 和 NA2，在白种人中的频率分别为 0.377 和 0.633，在日语中的频率分别为 0.651 和 0.302（Ohto 和 Matsuo，1989）。Huizinga 等人报告的母亲的“NA-null”状态(1990)表明CD16和NA是相同的分子。弗罗蒙特等人(1992)描述了一位健康女性，她在多次怀孕后产生了针对 CD16 的抗体，导致暂时性新生儿同种免疫中性粒细胞减少症 (NAIN)。该女性的多形核白细胞不与单克隆 NA1 和 NA2 抗体发生反应，表明 NA 无效表型。弗罗蒙特等人(1992)确定，在由 3,377 名随机献血者组成的健康白人群体中，只有 4 例存在 NA 无效表型。他们的提案是唯一带有同种异体 CD16 抗体的提案。基因频率计算为 0.0274 +/- 0.0059。

中性粒细胞特异性抗原 NC1 是由一位多产母亲血清中的抗体 (Vaz) 定义的，该母亲生下了患有同种免疫新生儿中性粒细胞减少症的孩子 ( Lalezari 等，1970 )。该抗原的基因频率约为0.80（Lalezari等，1970）。NC1被发现与中性粒细胞特异性抗原NA2相关，尽管NC1和NA2的确切关系尚不清楚。Bux 等人使用抗原捕获测定 MAIGA 以及粒细胞 (GIFT) 和淋巴细胞 (LIFT) 免疫荧光测试(1995)获得的结果表明 NC1 和 NA2 抗原是相同的。

艾特曼等人(2006)表明，直系同源大鼠和人Fcgr3 (FCGR3A；146740 )基因的拷贝数变异(CNV)是免疫介导的肾小球肾炎易感性的决定因素。定位克隆鉴定出大鼠特异性 Fcgr3 旁系同源物“Fcgr3 相关序列”(Fcgr3rs) 的丢失是 Wistar京都大鼠巨噬细胞过度活跃和肾小球肾炎的决定因素。在人类中，FCGR3B（大鼠 Fcgr3 的直系同源物）的低拷贝数与自身免疫性疾病 SLE 中的肾小球肾炎相关。艾特曼等人(2006)得出的结论是，他们发现基因 CNV 在 2 种哺乳动物中易患免疫介导的肾病，这为基因组可塑性在遗传复杂表型进化中的重要性（包括对常见人类疾病的易感性）提供了直接证据。

跟进艾特曼等人的研究(2006)在更大的样本中，Fanciulli 等人(2007)证实并强化了他们之前的发现，即低FCGR3B拷贝数与 SLE 患者肾小球肾炎易感性之间存在关联。在英国，低拷贝数还与无已知肾脏受累的系统性 SLE 风险以及显微镜下多血管炎和肉芽肿性多血管炎 ( 608710 ) 相关，但与器官特异性格雷夫斯病 ( 275000 ) 或艾迪生病 ( 240200 )无关和法国队列。范丘利等人(2007)得出结论，低FCGR3B拷贝数或完全FCGR3B缺陷在特异性自身免疫的发展中具有关键作用。

威尔科克斯等人(2008)证实FCGR3B的低拷贝数与英国白人人群中的 SLE ( 152700 )相关，但他们无法在中国人群中找到关联。对FCGR3B CNV功能影响的研究表明，在患者家族和一般人群中， FCGR3B CNV 与细胞表面表达、可溶性FCGR3B产生以及中性粒细胞对免疫复合物的粘附和摄取相关。威尔科克斯等人(2008)发现来自英国 3 个患有抗中性粒细胞胞质抗体相关系统性血管炎 (AASV) 队列的个体更有可能具有高FCGR3B CNV。他们提出FCGR3B CNV 参与免疫复合物清除，这可能解释了低CNV 与SLE 以及高CNV 与AASV 的关联。

Robinson 等人在 1,115 名类风湿性关节炎 (RA; 180300 ) 患者和 654 名对照者中进行了研究(2012)发现FCGR3B缺失与疾病之间存在显着关联（OR = 1.50，p = 0.028）。这种关联在类风湿因子 (RF) 阳性疾病中更为明显（OR = 1.61，p = 0.011）。罗宾逊等人(2012)指出，如果针对多次测试进行校正，一般关联性 (p = 0.028) 将不会保持显着性，但 RF 阳性患者组中更强的关联性强化了证据。中性粒细胞上的FCGR3B表达水平与基因拷贝数相关。结果表明中性粒细胞在 RA 发病机制中发挥着重要作用，可能是通过减少FCGR3B介导的免疫复合物清除来实现的。作者在研究中使用了一种新颖的定量序列变异测定法。

在对 8 项已发表研究检查FCGR3B CNV 与自身免疫性疾病之间关系的荟萃分析中， McKinney 和 Merriman (2012)发现低（少于 2）基因拷贝数与 SLE 相关（OR 为 1.59，p = 9.1 x 10(- 7))，但类风湿性关节炎则不然（OR 为 1.36，p = 0.15）。综合自身免疫表型分析，包括血管炎、溃疡性结肠炎（参见266600）、川崎病（611775）和其他疾病，支持FCGR3B缺失作为非器官特异性自身免疫的危险因素（OR = 1.44，p = 2.9 x 10） (-9))。这些发现表明非器官特异性自身免疫性疾病的病因学中免疫复合物的清除缺陷。

穆勒等人(2013)发现与FCGR3B拷贝数减少相关的 SLE 风险增加可以通过嵌合基因 FCGR2B-prime 的存在来解释，该嵌合基因是FCGR3B零拷贝单倍型上FCGR3B缺失的结果。FCGR2B-prime 基因由上游元件和源自 FCGR2C ( 612169 ) 的 5-prime 编码区以及源自 FCGR2B ( 604590 ) 的 3-prime 编码区组成。FCGR2B-prime 的编码序列与 FCGR2B 的编码序列相同，但 FCGR2B-prime 预计将受到源自 FCGR2C 的 5-prime 侧翼序列的控制。穆勒等人(2013)通过流式细胞术、免疫印迹和 cDNA 测序发现，嵌合 FCGR2B-prime 基因的存在导致 Fc-gamma-RIIb 在自然杀伤细胞上异位存在，这为与 FCGR3B 拷贝数减少相关的 SLE 风险提供了解释。为了探究 SLE 疾病与FCGR3B拷贝数变异相关的潜在机制， Mueller 等人(2013)将 FCGR 基因座近端块 (chr1:161,480,906-161,564,008) 的参考序列 (GRCh37) 与远端块 (chr1:161,562,570-161,645,839) 的参考序列进行比对。Mueller 等人能够鉴定出信息丰富的旁系同源序列变体 (PSV) (2013)将潜在断点区域缩小到 2 个祖先重复块之间的 24.5 kb 旁系同源区域。24.5-kb 区域中完全不存在非多态性 PSV，阻碍了FCGR3B删除或FCGR3B重复单倍型中断点的更精确定位。

▼ 进化

Machado 等人通过确定拷贝数变异 (CNV) 突变的性质和比率并研究 FCGR 位点疾病相关变异的整体变异(2012)确定 FCGR3 基因的 CNV 是由携带 FCGR3A 和FCGR3B的 2 个片段重复之间的反复非等位同源重组介导的。他们表明，病原体的丰富度，特别是蠕虫病原体，可能影响了人类 FCGR 的变异模式。马查多等人(2012)提出，蠕虫感染背景下 IgG 结合的改变驱动了不同哺乳动物物种之间 FCGR 的正选择，通过基因水平的适应将蠕虫感染的进化压力与自身免疫性疾病联系起来。该模型支持“卫生假说”，该假说指出，在现代人群中没有慢性蠕虫感染的情况下，先前选择的等位基因对免疫系统挑战的反应不同，因此可能会改变对自身免疫性疾病的易感性。

▼ 动物模型

皮涅罗·达席尔瓦等人(2007)发现，与野生型小鼠相比，Fcrg (FCER1G；147139 ) -/- 小鼠在由盲肠结扎和穿刺(CLP)引起的急性腹膜炎模型中显示死亡率降低。Fcrg -/- 小鼠死亡率的降低与血清和腹膜 Tnf 降低 ( 191160 ) 以及中性粒细胞和巨噬细胞吞噬大肠杆菌的能力显着增加有关。缺乏 Fcgr3（小鼠体内唯一的 Fcgr3 基因）的小鼠在 CLP 后败血症也有所减少。Fcgr3结合大肠杆菌，诱导Fcrg磷酸化、酪氨酸磷酸酶Shp1（PTPN6；176883）的募集和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K；参见171834）的去磷酸化。Pi3k 活性降低会抑制大肠杆菌吞噬作用，并通过 Tlr4 ( 603030 ) 增加 Tnf 产量。共聚焦显微镜显示Fcrg 对Marco ( 604870 )的负调节。大肠杆菌与 Fcgr3 的相互作用诱导 Shp1 募集到 Marco 并抑制大肠杆菌吞噬作用。皮涅罗·达席尔瓦等人(2007)得出结论，大肠杆菌与 FCGR3 的结合会触发抑制性 FCRG 途径，从而损害 MARCO 介导的细菌清除并激活 TNF 分泌。

▼ 等位基因变异体（ 1 选定示例）：

.0001 中性粒细胞特异性抗原 NA1/NA2
FCGR3B、ARG36SER、ASN65SER、ASP82ASN 和 VAL106ILE
奥里等人(1989)发现FCGR3B基因中的核苷酸变化预测了参与同种免疫新生儿中性粒细胞减少症的中性粒细胞的 NA1 和 NA2 同种异体抗原之间的 4 个氨基酸差异。因此，NA1 FCGR3 仅具有 4 个潜在的 N 连接糖基化位点，而 NA2 FCGR3 中有 6 个。此外，Ory 等人(1989)在 NA1 中发现密码子 38：CTC (leu38) 处的沉默核苷酸变化；NA2 中的 CTT (leu38)。