CATSHL综合征

成纤维细胞生长因子（FGFs;见131220）是一类多肽生长因子，涉及多种活动，包括有丝分裂，血管生成和伤口愈合。FGF受体（例如FGFR3）包含具有2个或3个免疫球蛋白（Ig）样结构域，跨膜结构域和胞质酪氨酸激酶结构域的胞外结构域（Keegan等，1991年总结）。

细胞遗传学位置：4p16.3
基因座标（GRCh38）：4：1,793,292-1,808,871

▼ 克隆和表达
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通过筛选人类K-562细胞cDNA文库中的新型酪氨酸激酶受体，Keegan等人（1991）分离了编码FGFR3的cDNA，其与先前描述的FGFR高度同源。推导的806个氨基酸蛋白具有N端信号序列，其后是3个胞外Ig样结构域，跨膜结构域和C端分裂胞质激酶结构域。激酶结构域包含GxGxxG基序和保守的赖氨酸，两者都是ATP结合基序的特征，而DFGLAR基序在酪氨酸激酶中保守。对K-562细胞的Northern印迹分析显示主要转录物为4.5kb，次要转录物为7.0kb。FGFR3 cDNA在COS细胞中的表达指导125 kD糖蛋白的形成。

汤普森等（1991）从4p16.3染色体上的亨廷顿病（HD；143100）区域分离了FGFR3基因。使用原位杂交的组织化学分析表明，FGFR3基因在脑的许多区域表达，包括尾状和壳状核。

Perez-Castro等（1997）报道人和小鼠FGFR3氨基酸序列具有92％的同源性。

Scotet和Houssaint（1995）鉴定了FGFR3的剪接变体，它们使用2个替代外显子3b和3c编码Ig结构域3的C端一半。他们发现上皮细胞仅显示3b转录本，而成纤维细胞则显示3b的混合物。 3b和3c成绩单。

清水等（2001）确定了小鼠的Fgfr3同工型在细胞外结构域缺乏酸框区域。PCR分析表明，该变体（作者称为δ-AB）在大鼠肋软骨软骨细胞和小鼠软骨生成细胞的未分化培养物中表达。

Jang（2002）鉴定了在人骨肉瘤细胞系中跳过外显子8、9和10产生的FGFR3可溶性变体。这种剪接事件导致产生了编码FGFR3蛋白的mRNA，其中Ig-like-3结构域的C端部分和跨膜结构域被删除，而其余的成熟分子则在阅读框内与之融合。 C末端胞质激酶结构域。

▼ 基因结构
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Perez-Castro等（1997）报道FGFR3基因包含19个外显子，跨度为16.5 kb。人FGFR3基因的整体结构和组织与小鼠Fgfr3基因的结构和组织几乎相同。5个素数的侧翼区域缺少典型的TATA或CAAT框。但是，存在一些假定的转录因子SP1（189906），AP2（107580），KROX24（128990），IgHC.4和Zeste 结合位点（请参见601674）。

▼ 测绘
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汤普森等（1991）将FGFR3基因定位到4p16.3号染色体的HD区。使用种间回交作图面板，Avraham等人（1994年）将Fgfr3基因定位在与人类4号染色体同源的区域中的小鼠5号染色体上。

▼ 基因功能
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Keegan等（1991）显示，通过钙离子外流测定法，人类酸性和碱性成纤维细胞生长因子激活FGFR3。

清水等（2001）发现，当稳定地转染到小鼠pro-B细胞系中时，小鼠Fgfr3优先介导对Fgf1的促有丝分裂反应，而对Fgf2的反应较差。相反，缺乏酸框的ΔAB同工型介导了对Fgf2的更高的促有丝分裂反应。与Fgfr3相比，δ-AB同工型还需要较低浓度的肝素才具有活性。清水等（2002年）发现Fgfr3诱导了小鼠软骨生成细胞的显着舍入，这种作用在δ-AB亚型中没有观察到。Fgfr3也诱导完全的生长停滞，而ΔAB同工型仅诱导中等程度的生长抑制。生化分析表明Fgfr3和δ-AB利用Stat1的能力有所不同（600555）参与细胞舍入的途径和信号。

Jang（2002）发现，当在昆虫细胞中表达时，FGFR3的分泌同工型会同时与FGF1（131220）和FGF2（134920）结合，从而导致配体结合特异性丧失。

使用3维细胞培养模型，Davidson等（2005）发现，从野生型释放的间充质细胞，而不是Fgfr3-/-，胚胎天11.5（E11.5）小鼠肢芽凝结形成结节，并表达了软骨起源细胞的分子标记。在低密度培养中，野生型和Fgfr3-/-间充质细胞均响应Fgf2分化，但仅野生型细胞响应Fgf18分化（603726）。Davidson等（2005）得出结论，FGFR3和FGF18是促进软骨前间充质细胞向软骨生成软骨细胞分化的必需物质。

松下等（2009年）观察到，小鼠中Fgfr3的软骨细胞特异性激活可导致软骨间质过早闭合，并增强软骨间质的成骨细胞分化。软骨细胞中的FGF信号传导增加了骨形态发生蛋白配体（例如BMP7、112267）mRNA表达并降低了Bmp拮抗剂（例如noggin，602991））以MAPK依赖性方式表达mRNA，表明Bmp信号传导在增加的骨形成中起作用。增强的骨形成将加速骨化中心的融合并限制软骨内骨的生长。作者提出，杂合性软骨发育不全患者的椎管和孔大口狭窄可能通过闭合性早熟症发生。如果是这种情况，那么对于软骨发育不全的这些并发症，任何促进生长的治疗都必须在闭合软骨病的时间之前进行。

FGFR3的异位激活与多种癌症有关，包括多发性骨髓瘤（254500）。Salazar等（2009）通过酵母2-杂交筛选将PI3K调节亚基PIK3R1（134934 ）鉴定为FGFR3的新型相互作用物，并确认了哺乳动物细胞中FGFR3与PIK3R1和PIK3R2之间的相互作用（603157）。FGFR3与PIK3R1的相互作用取决于受体的激活。与Gab1（604439）介导的FGFR与PIK3R1的缔合相反，FGFR3-PIK3R1相互作用需要FGFR3 tyr760，以前被确定为PLC-γ（PLCG1; 172420）-结合位点。PIK3R1与FGFR3的相互作用不需要PLC-γ，这表明PIK3R1的相互作用是直接的并且孤立于PLC-γ的结合。FGFR3和PIK3R1 / PIK3R2蛋白还在多种骨髓瘤细胞系中相互作用，这些细胞系始终表达PIK3R1 p85亚型，但不表达p50或p55亚型或PIK3R3（606076）。siRNA敲低多发性骨髓瘤细胞中PIK3R2导致ERK对FGF2刺激的反应增加。Salazar等（2009）提出PIK3R-FGFR3在Ras / ERK / MAPK途径上相互作用的内源性负调控作用可能是对FGFR3活性的响应。

肉毒杆菌神经元表面蛋白A通过进入运动神经末梢引起肌肉麻痹，在运动神经末梢裂解SNAP25（600322），并最终抑制乙酰胆碱的释放。杰基等（2013）指出，肉毒杆菌神经元表面蛋白A的结构分析表明，重链A结构域（Hc / A）是FGF2的结构同源物。Jacky等人在小鼠，大鼠和人类细胞中使用下拉分析和其他研究（2013年）确定FGFR3为肉毒杆菌神经元表面蛋白A的结合伴侣，肉毒杆菌神经元表面蛋白A的Hc / A特异性结合FGFR3的第二个和第三个细胞外环。免疫荧光显微镜检查显示Fgfr3在大鼠运动神经末梢表达。杰基等（2013年） 结论认为，FGFR3是肉毒杆菌神经元表面蛋白A的高亲和力受体，它使用与天然配体相同的FGFR3区域并诱导FGFR3磷酸化。

▼ 分子遗传学
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尽管此概括有明显例外，但FGFR3基因的显性突变主要影响软骨内骨化发展的骨骼，而涉及FGFR1（136350）和FGFR2（176943）的显性突变则主要导致涉及膜性骨化引起的骨骼的综合征。法伊弗综合症（101600），克鲁宗综合征（123500），阿佩尔综合征（101200），Saethre-Chotzen综合症（101400），BEARE-史蒂文森真皮gyrata（123790），和Jackson-魏斯综合征（123150）。在大多数软骨发育不全的情况下（FGF; 100800）和Muenke非综合征性颅脑狭窄（602849）是人类基因组中高度易变的核苷酸。

Spranger（1988）在表型基础上认识到由于FGFR3基因突变而引起的各种看似多样的疾病，代表了一系列骨骼发育不良。Spranger（1988）提出，软骨发育不全家族的特征是连续性严重，其范围从轻度（软骨发育不良，HCH; 146000）和更严重的形式（软骨发育不良）到致命的新生儿侏儒症（多发性发育不良，TD; 187600）。

Passos-Bueno等（1999年）提供了FGFR1，FGFR2和FGFR3中与不同临床实体（包括软骨发育不全）相关的突变的最新列表；软骨发育不良（HCH; 146000），platyspondylic致死骨骼发育异常（见151210），致死性骨发育不全（参见187600和187601），安特利-比克斯勒症候群（207410），阿佩尔综合征，BEARE-史蒂文森综合征，克鲁宗综合征，杰克逊-威斯综合征，普发综合征和Saethre-Chotzen综合征。

在台湾的一项研究中，蔡等人（1999）发现所有28例软骨发育不全的患者都有1138G-A突变（134934.0001）；18例软骨发育不良患者中有6例具有1620C-A突变（134934.0010）；18个中的4个具有1620C-G突变（134934.0012），而18个中的8个具有不确定的突变；2例I型眼痛不典型增生均发生742C-T突变（134934.0005）。

软骨发育不全和软骨下垂

Shiang等（1994）研究了FGFR3基因作为软骨发育不全突变位点（ACH; 100800）的候选基因，该位点对应到同一区域。DNA研究揭示了ACH杂合子和纯合子中FGFR3基因的点突变。在16条受ACH影响的染色体中的15条染色体上的突变是相同的：在cDNA的核苷酸1138（134934.0001）上发生了由G到A的转变。在核苷酸1138处没有G到A过渡的另一条ACH受影响的4号染色体上的突变在同一位置发生了G到C的转化。两种突变均导致在成熟蛋白的380位（位于FGFR3的跨膜结构域）中的精氨酸残基被甘氨酸取代。卢梭等（1994）通过对17例散发性病例和6种无关的家族形式的软骨发育不全的DNA分析证实了这些突变。在对来自多个实验室的不相关软骨发育不良的数据的综述中，Bellus等人（1995）发现150个核苷酸在核苷酸1138的G到A过渡是杂合的，导致G380R取代。3个是核苷酸1138处G到C转化的杂合体，导致相同的G380R取代（134934.0002）。Superti-Furga等报道了一名软骨发育不全的患者（1995）进行了从G到T的转化，导致了G375C（134934.0003）的氨基酸取代。

Lanning和Brown（1997）描述了一种用于检测常见1138G-A突变的改进方法（G380R; 134934.0001）。通常通过扩增的基因组DNA的SfcI消化检测到突变。Lanning和Brown（1997）表明，SfcI消化方案不能始终区分G1138A取代的纯合子和纯合子的DNA样品，并阐明了纯合子影响的胎儿对于携带1个拷贝突变的胎儿的误诊是如何发生的。他们描述的简单的非放射性技术可以可靠，一致地检测杂合和纯合状态下G1138A突变的存在。

Monsonego-Ornan等（2000年）分析了导致软骨发育不全的G380R点突变的生化后果。他们发现G380R突变受体的二聚化和激活主要取决于配体。但是，他们发现突变受体的下调存在延迟，并且对配体介导的内在化具有抵抗力。表达人G380R突变体受体的转基因小鼠在其s骨生长板中显示出FGFR3免疫反应性显着扩大的区域，这与受体下调的体内缺陷兼容。

FGFR3基因中携带G380R取代的个体的骨the生长板是软骨发育不全的最常见原因，它的组织紊乱且细胞减少，并且软骨细胞成熟异常。为了检查这些异常的分子基础，亨德森等（2000年）使用软骨细胞系CFK2来研究具有G380R取代的组成型活性FGFR3的作用。与在表达突变体形式的细胞中发现的严重生长迟缓相比，FGFR3的过表达对CFK2增殖和成熟的影响最小。表达突变受体的细胞还显示出对血清剥夺的异常凋亡反应，并且在适当的培养条件下不能进行分化。这些变化与整联蛋白亚基表达的改变有关，这有效地导致未成熟细胞的底物偏好从纤连蛋白转变为II型胶原。这些观察结果支持来自体内研究的结果，表明FGFR3介导了对软骨细胞增殖的抑制作用。

Su等（2004）引入了变性高效液相色谱（DHPLC）来检测1138G-A突变，这是导致软骨发育不良的最常见FGFR3突变。结合异源双链和荧光增强引物延伸分析后，成功鉴定出所有受影响的患者，均具有1138G-A突变。

Cho等（2004）提供的证据表明活化的FGFR3被c-Cbl介导的泛素化靶向溶酶体降解，并且在软骨发育不全和相关软骨发育不良患者中发现的活化突变干扰了这一过程，导致活化受体的再循环和FGFR3信号的扩增。他们认为，这种机制有助于软骨发育不全的分子发病机理，并代表了治疗干预的潜在目标。溶酶体靶向缺陷是提出来解释软骨发育不良的其他机制的补充。

Leroy等（2007年）在一个轻度软骨发育不良和黑棘皮病的8岁女孩中发现了lys650-asn突变（134934.0022）。

Heuertz等（2006年）在25例HCH和1例ACH患者中筛选了FGFR3基因的18个外显子，其中常见突变G380R和N540K被排除在外。作者确定了7种新的错义突变，其中ACH患者（S279C; 134934.0030）1例，HCH患者6例（见Y278C，134934.0031和S84L，134934.0032）。其余19位经临床诊断为HCH的患者未检测到突变。Heuertz等（2006年）指出6个细胞外突变中有4个产生了额外的半胱氨酸残基，并与严重的表型有关。Friez和Wilson（2008）同意Heuertz等人的建议（2006年）在较常见变异阴性的患者中筛选FGFR3基因的外显子7。

Almeida等（2009）在125位临床和放射学诊断为骨骼疾病的葡萄牙患者中寻找FGFR3基因突变，这些患者包括软骨发育不全（24），软骨发育不良（46），Muenke颅突神经病（52），肌痛不典型增生（2）和LADD综合征（ 1）。在52例Muenke颅突神经病患者中，有9例（17％）发现了P250R突变（134934.0014）。在两个以上的斜向不典型增生病例中均发现了FGFR3突变，在LADD综合征患者中未发现任何突变。在70例软骨发育不良或软骨发育不足的患者中，有36例（51％）发现了5种不同的突变。根据分子发现，这些诊断中有10个被逆转。其余34例软骨发育不良/软骨发育不良的FGFR3序列无变化。Almeida等（2009）提出了一种分子策略来测试被诊断为软骨发育不良或软骨发育不良的患者。

通过基于微阵列的下一代测序，Wang等人（2013年）在一名患有软骨发育不良的中国妇女中，在FGFR3的细胞外IgIII环中发现了G342C突变（134934.0036）。当超声波扫描在妊娠28周时发现股骨异常短时，该妇女的胎儿中也发现了这种突变。

眼托不典型增生

眼底不典型增生（TD；187600）在某些方面类似于纯合性软骨发育不全。Tavormina等（1995）发现了TD I型（TD1）家族中涉及用半胱氨酸残基取代天然氨基酸的突变（R248C，134934.0005； S371C，134934.0006）。在所有16位患有II型肌痛性发育异常（TD2；187601）的个体中，他们发现了一个零星的杂合突变，导致FGFR3酪氨酸激酶结构域中的lys650 -glu发生变化（134934.0004）。Tavormina等（1995）描述了在FGFR3的细胞外结构域中另一种与TD1相关的半胱氨酸产生突变（S249C；134934.0013）。作者推测，该蛋白区域中未配对的半胱氨酸残基可能会导致2个突变FGFR3单体之间形成分子间二硫键，从而组成性激活受体复合物。

卢梭等（1996）在26例TD1病例中进行了FGFR3突变分析。三个错义突变（Y373C，R248C和S249C）占病例的73％。还发现了两个终止密码子突变（X807R，134934.0008 ; X807C，134934.0009）和1个罕见的G370C突变（134934.0033）。卢梭等（1996）指出，所有报道的错义突变产生半胱氨酸残基，并位于受体的胞外域。这些发现为以下假设提供了支持：新产生的半胱氨酸残基可能允许在突变单体的胞外域之间形成二硫键，从而诱导同型二聚体受体复合物的组成型活化。

Naski等（1996）研究了软骨发育不全和质膜不典型增生突变对FGFR3活性和调控的影响，方法是用突变的FGFR3 cDNA瞬时转染NIH3T3和BaF3 pro-B细胞。他们表明，所研究的每个突变（R248C，K650E和G380R）都可组成性激活受体，这由配体孤立受体酪氨酸磷酸化和细胞增殖证明。此外，提供给TD的突变（R248C和K650E）比引起ACH的突变（G380R）具有更强的激活性，提供给Naski等人（1996年）的生化解释观察到TD的表型比ACH更为严重。

圣地亚哥形式的骨骼发育异常（187600）具有与圆锥体发育异常相似的特征，但据认为其特征是软骨细胞内粗糙内质网（rER）中存在较大的包涵体。Brodie等（1999）发现，所有17例圣地亚哥型骨骼发育不良的都是杂合的相同FGFR3突变TD1发现，例如R248C（134934.0005）在17 7的情况下本，S249C（134934.0013在2 17例）本和Y373C（134934.0016）出现在17例中的6例中。在所谓的Torrance或Luton类型的骨骼发育不良中未发现突变（151210）。

在II型蜕膜不典型增生和具有FGFR3纯合破坏的小鼠中的观察（Deng等，1996 ; Colvin等，1996）表明FGFR3可能抑制软骨生长板中的细胞生长，并且与疾病相关的突变体具有功能获得性质。Su等（1997年）表明，突变体TD2 FGFR3具有组成型酪氨酸激酶活性，可以特异性激活转录因子STAT1（600555）。此外，具有lys650到glu突变的TD2 FGFR3的表达（134934.0004）诱导STAT1的核易位，细胞周期抑制剂p21（WAF1 / CIP1）的表达（CDKNA1; 116899）），并阻止细胞生长。因此，TD2 FGFR3可以使用STAT1作为骨骼发育中生长迟缓的介体。与此相一致，在TD2胎儿的软骨细胞中发现了STAT1激活并增加了p21（WAF1 / CIP1）表达，而在正常胎儿的软骨细胞中则未发现。因此，由TD2突变受体引起的STAT异常激活和p21（WAF1 / CIP1）表达异常可能是这种特定形式的FGFR3相关骨病的原因。

FGFR3的lys650密码子位于酪氨酸激酶域激活环的关键区域内。该密码子中的两个错义突变导致FGFR3酪氨酸激酶的强烈组成型活化，并导致3种不同的骨骼发育不良综合征：lys650引起的谷胱甘肽型Ⅱ型不典型增生（134934.0004）和SADDAN（严重的软骨发育不全，伴有发育迟缓和黑棘皮症616）；和I型斜向不典型增生，均由于lys650引起（134934.0015）。FGFR3酪氨酸激酶域内的其他突变，例如1620C-A或1620C-G（均导致asn540变为lys（134934.0010和134934.0012））引起软骨发育不良，这是一种相对普遍但较轻的骨骼发育不良。在90名怀疑患有软骨发育不足的临床诊断中，没有asn540-to-lys突变的人，Bellus等人（2000）在FGFR3外显子15中筛选了突变，该突变会破坏包括lys650密码子的独特的BbsI限制性位点。他们发现了3个涉及lys650密码子的新突变：1950G-T和1950G-C（均导致lys650转化为asn；134934.0020和134934.0021）和1948A-C（导致lys650转化为gln；134934.0022）），来自5个家庭的6个人中。lys650-asn和lys650-gln突变导致FGFR3酪氨酸激酶的组成型激活，但程度低于lys650-glu和lys650-met突变所观察到的程度。

Crouzon颅骨前突与黑棘皮病

Meyers等（1995年）在3个不相关家庭的克鲁格氏颅突神经病合并黑棘皮病综合征中发现了FGFR3基因的ala391 -glu突变（A391E; 134934.0011）（612247）。

Muenke冠状颅突

贝勒斯等（1996）描述了FGFR3中的pro250至arg突变（P250R；134934.0014）。Muenke等人根据来自20个无关家庭的61个人进行了研究，这些家庭的冠状动脉突触（602849）是由于FGFR3基因中的P250R突变引起的（1997）定义了一种新的临床综合征，不同于先前定义的颅突神经综合征，包括Pfeiffer（101600），Crouzon，Jackson-Weiss（123150）和Apert（101200）。）综合症。除颅骨发现外，一些患者的手和脚部X光片也有异常，包括顶针样中指骨，锥骨骨，腕骨和骨融合。在某些情况下可见近距离畸形。均无临床上明显的综合征或大脚趾偏斜提示Apert综合征或Pfeiffer综合征。某些患者存在感觉神经性听力损失，少数患者出现发育迟缓。尽管手和脚的放射学发现有助于识别该综合征，但在临床上并非所有情况下均可将其与其他颅前突综合症区别开来。因此，Muenke等（1997）建议对所有患有冠状突触的患者进行此突变测试。我们将由P250R突变引起的这种综合征定为Muenke综合征（602849）或Muenke非综合征性冠状动脉窦突。这与Apert综合征，Pfeiffer综合征，Crouzon综合征，Saethre-Chotzen综合征等同时使用。164761.0013）。

泪耳十二指肠综合征（LADD）

泪眼十二指肠综合症（LADD）综合征（149730），也称为Levy-Hollister综合征，是一种多发性先天性异常，主要影响泪腺和导管，唾液腺和导管，耳朵，牙齿和远端肢体节段。Rohmann等（2006年）检查了5个大型LADD家族和1个散发病例，即使在一个家族中，它们也表现出范围广泛的典型临床症状，且表达各异。通过位置克隆方法，他们在父亲和2名患有LADD综合征的儿童中鉴定了FGFR3基因的杂合错义突变（D513N; 134934.0028）。

Talebi等人在一个近亲的伊朗近亲中患有LADD综合征的23岁先证者和他受影响的母亲（2017）确定了FGFR3基因错义突变（D628N; 134934.0038）的杂合性。在未受影响的父亲或400个对照染色体中未发现该突变。受家族史的影响，先证者的ma也受到了影响。

喜剧，身材高大，脊柱侧弯和听力丧失综合症

喜食性，高大身材，脊柱侧弯和听力损失综合征（CATSHL综合征；610474）对应到4p染色体并概括了Fgfr3基因敲除小鼠的表型（Toydemir等，2006）。在一个患有CATSHL综合征的大家庭的受影响成员中，Toydemir等人（2006）确定了FGFR3基因的一个杂合错义突变（R621H; 134934.0029），预计会导致部分蛋白质功能丧失。这些发现表明，异常的FGFR3信号传导可通过促进和抑制软骨内骨生长而引起人类异常。

Makrythanasis等人在两个兄弟中出生，他们由近亲埃及血统的父母生，具有常染色体隐性遗传的喜树状，高大的身材和听力下降（2014）鉴定了FGFR3基因的纯合错义突变（T546K; 134934.0037）。该突变通过外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。没有进行变体的功能研究，但Makrythanasis等人（2014年）假设功能丧失的影响。未受影响的父母和未受影响的姐妹是该突变的杂合子，这表明与Toydemir等人报道的杂合突变相比，该突变具有不同的功能作用（2006年） 他们的家人患有CATSHL综合征。

FGFR3基因中的体细胞突变

间62人类脂溢性角化病（病例182000），洛吉等（2005）发现39％的样品具有体细胞活化的FGFR3突变，与那些与骨骼发育不良综合征以及膀胱和宫颈肿瘤相关的突变相同（参见，例如，134934.0005和134934.0013）。Logie等（2005）暗示FGFR3激活是人类良性表皮肿瘤的主要原因。

Hafner等（2006年）使用覆盖11个FGFR3点突变的多重PCR分析以及FGFR3基因外显子19的直接测序，分析了来自33位患者的39个常见表皮痣（162900）。在11例患者中发现了体细胞突变，其中10例具有R248C突变，而FGFR3基因的第10外显子中有1例具有双重突变（134934.0001和134934.0033）。在接受测试的4名患者中，在组织学正常的邻近皮肤中未发现FGFR3突变。Hafner等（2006年） 结论认为，很大一部分表皮痣是由人类表皮中激活FGFR3突变的镶嵌所致，该突变是继发于胚胎早期发育的后合子突变的，并且R248C突变似乎是表皮痣中FGFR3突变的热点。

其他疾病协会

Riley等（2007）分析了非综合征性唇left裂家族中成纤维细胞生长因子信号传导途径的12个基因，并鉴定了7种可能的致病突变，其中结构分析预测了FGFR1，FGFR2，FGFR3和FGF8（600483）基因的功能受损。Riley等（2007）提出，FGF信号传导途径可能占非综合征性唇裂或or裂的3％至5％。

在癌症中的作用

通过在14q32上转移至免疫球蛋白重链（IgH）基因座（147100），致癌基因失调是B细胞肿瘤发病机理中的一个重大事件。在多发性骨髓瘤（254500）中，有20％至60％的病例易位至IgH基因座。对于大多数易位，伴侣染色体是未知的。对于其他染色体，已经鉴定出各种各样的染色体伴侣，其中11q13（参见cyclin D1; 168461）是唯一经常涉及的染色体。Bergsagel等（1996）开发了一种全面的Southern印迹测定法，以鉴定和区分不同种类的IgH开关重组事件。不合法的开关重组片段（定义为仅包含来自一个开关区域的序列）是易位事件转移到IgH开关区域的潜在标记，并在21个骨髓瘤细胞系中的15个中被鉴定出，包括在8个核型中，有7个没有检测到的14q32易位。这些易位断点涉及6个染色体位点：4p16.3； 5p。6; 8q24.13; 11q13.3; 16q23.1; 和21q22.1。Chesi等（1997）在5个骨髓瘤细胞系和10个原发性肿瘤中的至少3个中发现了新颖的核型沉默沉默t（4; 14）（p16.3; q32.3）。4号染色体的断点聚集在一个与FGFR3着丝粒70 kb的区域，该区域被认为是癌基因失调。具有这种易位的两系和1例原发性肿瘤选择性表达了FGFR3等位基因，该等位基因包含先前在染色体突变侏儒症中鉴定的激活突变：tyr373至cys（134934.0016），lys650至glu（134934.0004）和lys650至met（134934.0015）。对于K650E，转染实验已证明在不存在配体的情况下FGFR3的组成型活化。Chesi等（1997）提出在t（4; 14）易位后，肿瘤进展过程中的体细胞突变通常会产生FGFR3蛋白，该蛋白在没有配体的情况下具有活性。尽管他们不能排除其他基因被易位t（4; 14）失调的可能性，但一些发现指出了FGFR3。FGFR3距距最中心点断裂点4p16.3的距离不超过100 kb，并且位于包含3-prime IgH增强子的衍生物（14）染色体上。这与细胞周期蛋白D1的情况相似，细胞周期蛋白D1位于发生在套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤肿瘤中的易位t（11; 14）的断点起100至400 kb。FGFR3是可以同时充当癌基因和“畸胎基因”的基因的另一个例子。

Rasmussen等（2002年）引述多发性骨髓瘤中t（4; 14）易位的频率为3％至24％。在具有未定意义的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）患者中，观察到的移位频率显着降低，表明在从MGUS向多发性骨髓瘤的转变中起作用。t（4; 14）易位影响2个潜在的癌基因：FGFR3和MMSET（602952）。Rasmussen等（2002年）研究了FGFR3失调的频率及其在多发性骨髓瘤中的预后价值。在110个（14.5％）多发性骨髓瘤骨髓样本中，有16个发现了FGFR3表达失调。76例多发性骨髓瘤患者的随访结果显示，FGFR3功能障碍和生存率无显着差异，且与预后因素无相关性。此外，在FGFR3和MMSET水平之间没有观察到线性关系。

Cappellen等（1999）提供了证据表明FGFR3在癌中的致癌作用。他们发现在两种常见的上皮癌中，大部分是膀胱癌（109800）和子宫颈癌（603956））。FGFR3似乎是膀胱癌中最常见的致癌基因，在超过30％的病例中被突变。FGFR3似乎介导相反的信号，在某些肿瘤类型中充当骨生长的负调节剂和癌基因。在这些癌症中鉴定出的所有FGFR3错义体细胞突变均与导致染色体不典型增生的生发激活突变相同（作者指出，在2个突变中，发生这种等同性是因为上皮细胞中表达的FGFR3b同种型比表达的FGFR3c同种型多2个氨基酸在骨头上）。在上皮肿瘤的FGFR3改变中，S249C突变是最常见的，影响9个膀胱癌中的5个和3个宫颈癌中的3个。

在美国和英国，膀胱癌是男性中第四大最常见的癌症（Sibley等，2001）。膀胱移行细胞癌中的非随机LOH区域4p16.3提示存在抑癌基因。Sibley等（2001）研究了一组过渡细胞癌和细胞系中FGFR3突变的频率和性质，并研究了4p16.3中突变与杂合性丧失之间的可能联系。在研究的63种肿瘤中，先前已评估31种在4p16.3具有LOH。63个肿瘤中有26个（41％）和18个细胞系中的4个（22％）在FGFR3中具有错义突变。小组中检测到的所有突变均在种系中发现，除一个突变外，所有突变均导致致死性状况。一个肿瘤含有K650Q（134934.0022），已在不太严重的骨骼发育不良病例中发现。在4p16.3处有无LOH的肿瘤在FGFR3中有突变，表明这2个事件没有因果关系。

通过SSCP和测序，Karoui等人（2001年）分析了FGFR3突变在116种不同类型（上消化道，食道，胃，肺和皮肤）原发性肿瘤中的发生率。分析的区域涵盖了先前在严重骨骼发育不良和癌症中描述的所有FGFR3点突变。在所检查的肿瘤类型中未检测到任何突变，这表明FGFR3突变仅限于几种肿瘤类型，迄今为止的证据表明它们对膀胱癌非常有特异性。

木村等（2001）研究了突变体发育不全患者中FGFR3基因突变的致癌作用。他们从81位患者的TD引起的FGFR3突变中筛选了膀胱移行细胞癌标本。在81个癌症中有25个检测到点突变。TD突变在低度或浅表性肿瘤中的发生率明显高于高度或肌肉浸润性肿瘤。这些发现表明FGFR3基因中的TD突变不会引起膀胱癌的疾病进展。

Goriely等（2009）筛选了30个精子细胞精原细胞瘤（见273300）中的17个基因的致癌突变，并鉴定了FGFR3中的2个突变（均为K650E，134934.0004，这导致种系中的叠生不典型增生）和HRAS中的5个突变（190020）。精子DNA的大规模平行测序表明，FGFR3突变的水平随父本年龄的增加而增加，并且lys650密码子的突变谱与膀胱癌中观察到的相似。大多数精细胞精原细胞瘤对FGFR3和/或HRAS的免疫反应性增加。Goriely等（2009年） 提出父系年龄效应突变激活了支持睾丸增殖的常见“自私”途径，从而在下一代中产生了多种表型，包括胎儿致死率，先天性综合征和癌症易感性。

辛格等（2012）报道一小部分胶质母细胞瘤多形性肿瘤（GBMs; 137800）（3.1％;检查的97个肿瘤中的3个）携带致癌染色体易位，融合了成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因的酪氨酸激酶编码域FGFR1（136350）或FGFR3至TACC1（605301）或TACC3（605303）的转化酸性卷曲螺旋（TACC）编码域）， 分别。FGFR-TACC融合蛋白在导入星形胶质细胞或在小鼠大脑中进行立体定向转导时显示出致癌活性。定位于有丝分裂纺锤体极的融合蛋白具有组成型激酶活性，并诱导有丝分裂和染色体分离缺陷并引发非整倍性。抑制FGFR激酶可纠正非整倍性，口服FGFR抑制剂可延长颅内FGFR3-TACC3引发的神经胶质瘤小鼠的生存期。辛格等（2012年）得出结论，FGFR-TACC融合可能潜在地识别出将从靶向FGFR激酶抑制中受益的GBM患者子集。

Frattini等（2018）证明具有FGFR3-TACC3融合的人类肿瘤聚集在以线粒体功能激活为特征的转录亚组内。FGFR3-TACC3激活氧化磷酸化和线粒体生物发生，并诱导对氧化代谢抑制剂的敏感性。磷酸肽PIN4（300252）的磷酸化是线粒体代谢激活信号通路中的中间步骤。FGFR3-TACC3-PIN4轴触发过氧化物酶体的生物发生和新蛋白质的合成。通过细胞内活性氧种类的产生，合成代谢反应在PGC1-α（604517）共激活子上收敛，从而使线粒体呼吸和肿瘤生长成为可能。Frattini等（2018）得出的结论是，他们的数据说明了FGFR3-TACC3参与的致癌回路，并表明FGFR3-TACC3阳性肿瘤依赖线粒体呼吸，突显了该途径是利用FGFR3-TACC3融合物治疗肿瘤的治疗机会。

▼ 动物模型
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Colvin等（1996）报道了在纯合小鼠中针对Fgfr3的靶向破坏的发现。骨骼缺陷包括后凸畸形，脊柱侧弯，尾巴弯曲以及长骨和椎骨弯曲和过度生长。小鼠骨骼表型与软骨发育不全之间的对比向作者暗示，FGFR3的激活可能导致软骨发育不全。此外，小鼠显示出内耳缺陷，包括柱状细胞分化失败和Corti形成隧道，导致严重的耳聋。结果表明，Fgfr3对于正常的软骨内骨化和内耳发育至关重要。

邓等（1996）报道了在小鼠中的研究，其通过同源重组对Fgfr3基因的靶向破坏使得FGFR3缺陷。Fgfr3 +/-小鼠未显示表型异常。Fgfr-/-小鼠的表型作用仅限于软骨内骨化引起的骨骼，即，椎骨长度增加和长骨发生。组织学研究表明，在突变的纯合子的椎骨和长骨的生长平板中，涉及肥大软骨细胞的细胞膨胀。邓等（1996）提出FGFR3的功能是限制成骨作用。他们指出，Fgfr3-/-小鼠的隐性功能丧失突变产生的表型与软骨发育不全和斜体侏儒症中观察到的相反。他们提出，这些疾病中的FGFR3突变会导致受体的组成型激活（配体孤立激活）。

为了研究FGFR3在骨骼生长中的功能，并为FGFR3相关的遗传性骨骼疾病创建动物模型，Li等人（1999）引入了lys644-to-glu（K644E）点突变，它与lys650-to-glu突变（K650E; 134934.0004）在TD2患者中发现，使用敲入法将其导入鼠类Fgfr3基因。他们发现，在小鼠中，从lys644到glu的突变导致软骨内骨生长受阻，其严重程度与突变的Fgfr3的表达水平直接相关。对该突变杂合的小鼠在野生型水平的大约20％处表达突变等位基因，并表现出轻度的骨发育异常。然而，当突变体的拷贝数从1增加到2（纯合性）时，骨生长的延缓变得更加严重，并表现出类似于软骨发育不全患者的表型，其特征在于生长板软骨的增生，大头畸形明显减少，并且缩短了长骨，在股骨中最明显。600555），STAT5A（601511），和STAT5B，和p16的（上调600160），P18（603369），和p19（600927）细胞周期抑制剂，从而导致软骨细胞的静止区的急剧扩大，在增殖为代价软骨细胞。这些发现提供了直接的遗传学证据，表明FGFR3中的点突变会导致人类骨骼发育异常，并揭示了FGFR3信号调节骨骼生长的机制。

岩田等（2000）生成了具有Fgfr3 K644E突变的小鼠模型，该模型在人类中导致II型斜方肌发育异常（TD2）。软骨内骨化开始期间，早在E14时就发现了长骨异常。修补的表达（增加601309观察到），孤立甲状旁腺激素相关肽受体（未改变的表达的168468）和印度刺猬（Ihh信号; 600726），表明Fgfr3在胚胎中具有新的调控作用。与以前的报道显示，具有激活的Fgfr3突变的出生后矮化小鼠的增殖减少相比，该突变增强了早期胚胎骨骼发育过程中的软骨细胞增殖。此外，在整个胚胎阶段都观察到软骨细胞分化受到抑制，这表明分化降低是TDII中纵向骨生长受阻的主要原因。作者假设，通过Fgfr3进行信号传导既可以促进也可以抑制软骨细胞的增殖，这取决于发育的时间。

Chen等（2001）设计了一种在Fgfr3中具有ser365-cys取代的转基因小鼠，该小鼠相当于导致I型肌痛性不典型增生的人类突变（S371C; 134934.0006）。突变小鼠由于生长板软骨细胞的增殖明显减少和分化受损而表现出肢体缩短。受体激活突变还导致Ihh和甲状旁腺激素相关蛋白（PTHRP）受体基因表达下调。在培养的meta骨中检查了软骨内骨化过程中Fgfr3-和PTHRP受体介导的信号之间的相互作用。与体内观察结果一致，Fgf2抑制了培养物中的骨生长并诱导了Ihh和PTHRP受体基因表达的下调。此外，PTHRP部分逆转了由Fgfr3激活引起的长骨生长抑制。但是，它以Fgfr3孤立的方式损害了软骨细胞的分化。

岩田等（2001）将人SADDAN点突变（K650M；134934.0015）的鼠类等效物（K644M）引入小鼠Fgfr3基因。杂合突变小鼠表现出与人SADDAN相似的表型，例如，大多数SADDAN小鼠在围产期生存。SADDAN小鼠的长骨异常情况比TDII模型轻。另外，在肋软骨，气管和鼻中隔中观察到软骨组织的过度生长。与TDII模型不同，低浓度的FGF配体在野生型和SADDAN小鼠的原代软骨细胞培养物中差异激活了Map激酶。

为了研究Fgfr3 K644E突变对中枢神经系统发育的影响，Lin等（2003）通过使K644E转基因小鼠与CNS特异性Nestin-cre（NES；600915）或软骨特异性Col2a1 -cre（COL2A1；120140）小鼠杂交，产生了组织特异性TDII 小鼠。中枢神经系统特定的新生儿没有显示出深刻的骨骼表型。然而，许多幼犬表现出圆头。MRI和组织化学分析显示这些小鼠的皮质厚度和小脑异常的不对称变化，与人类TDII患者中观察到的脑部异常相关，而在软骨特异性小鼠中未见。在检查成年中枢神经系统特异性小鼠的脊髓后，观察到少突胶质细胞祖细胞的过早分化。

Valverde-Franco等人将影像学，经典组织学和分子细胞生物学相结合（2004年）研究表明，成年Fgfr3-/-小鼠由于皮质骨厚度减少和小梁骨矿化不良而骨质疏松。在组织学和组织形态学分析中证实了通过微计算机断层扫描观察到的矿化骨的减少和小梁连接性的降低，这揭示了4个月大的Fgfr3长骨中钙黄绿素标记的显着减少和类骨质的显着增加。 -/- 老鼠。这些改变与分化的成骨细胞的公认标志物的染色增加和抗酒石酸酸性磷酸酶阳性的破骨细胞数量增加有关。Valverde-Franco等（2004年）假设FGFR3在产后骨骼生长和重塑中的作用，并暗示它可能是骨质减少和与骨矿化不良有关的潜在治疗剂。

C型利钠肽（CNP；600296）通过B型鸟苷酸环化酶调节软骨内骨的生长（2004年）表明，软骨细胞中激活FGFR3的软骨发育不良小鼠模型中，软骨细胞中CNP的靶向过度表达抵消了侏儒症。

Logie等（2005）将活化的FGFR3突变体S249C（134934.0013 ）靶向小鼠表皮的基础细胞。FGFR3突变小鼠发生了良性表皮肿瘤，没有恶性迹象。这些皮肤病变具有黑棘皮病和其他人类良性皮肤肿瘤的共同特征，包括脂溢性角化病，这是人类最常见的良性表皮肿瘤之一。

Nowroozi等人使用PC12细胞系稳定表达含有TDII突变的诱导型突变受体K650E（134934.0004）（2005）观察到在不存在配体的情况下，Erk1 / 2（参见601795）的持续活化以及Stat1和Stat3（102582）的活化，而不是Stat5a（601511）的活化。这种激活导致神经突增生，即组成型受体活性的表型读数。这种不依赖配体的分化需要持续的Erk1 / 2活性。单独或组合沉默Stat1或Stat3对不依赖配体的神经突生长，Erk1 / 2激活或p21（CDKN1A; 116899）蛋白水平均无明显影响。Nowroozi等（2005年）提出了一个模型，其中ERK1 / 2的持续激活是生长板向肥大分化的过渡增加的关键调节因子，而STAT1和STAT3的激活不是必需的。

Eswarakumar和Schlessinger（2007）分别产生了选择性失活Fgfr3b和Fgfr3c亚型的小鼠。Fgfr3c-null小鼠显示出强烈的过度刺激软骨细胞生长板中的轴和阑尾骨骼过度生长以及其他异常情况。这些小鼠还显示出降低的骨矿物质密度。相反，无Fgfr3b的小鼠没有表现出明显的表型，并且其骨矿物质密度与野生型小鼠相似。这些发现表明，间充质Fgfr3c亚型负责控制骨骼发育中的软骨细胞增殖和分化。

曼苏尔等（2009）产生了小鼠的Fgfr3基因的P244R突变纯合和杂合，相当于人P250R突变，作为Muenke综合征的小鼠模型（602849）。Fgfr3 P244R / +和P244R / P244R小鼠表现出显性，完全穿透性低频听力丧失，与Muenke综合征患者相似，但更为严重。小鼠的听力损失与沿耳蜗管的整个长度（尤其是在心尖或低频端）的支持细胞（Deiters-to-pillar细胞）的命运改变相关。在根尖区域有多余的外毛细胞发育。听力损失对剂量敏感，因为纯合子比杂合子受到的影响更大。

Su等人使用微计算机断层扫描和组织形态分析（2010）发现，两个月大的Fgfr3（G369C / +）小鼠（模仿人类ACH的小鼠模型）由于小梁骨体积和骨矿物质密度降低，骨矿化缺陷以及破骨细胞数量和活性增加而显示出骨量减少。与野生型小鼠骨髓基质细胞（BMSCs）的原代培养物相比，Fgfr3（G369C / +）培养物显示出细胞增殖减少，成骨分化增加，包括碱性磷酸酶活性和成骨细胞标志物基因表达上调，以及骨基质矿化减少。Su等（2010年）提示在Fgfr3（G369C / +）BMSCs中观察到的细胞增殖减少和成骨分化增强可能是由于p38（MAPK14; 600289）磷酸化的上调引起的，而Erk1 / 2（MAPK3; 601795）活性增强可能是造成这种损害的原因。骨基质矿化。体外破骨细胞形成和骨吸收测定表明，从Fgfr3（G369C / +）小鼠培养的骨髓细胞中破骨细胞数量和骨吸收面积增加。Su等（2010年）得出结论，FGFR3的功能获得性突变可能通过调节成骨细胞和破骨细胞活性而导致骨量减少。

山下等（2014年）表明，他汀类药物治疗可以挽救患者特异性诱导的多能干细胞（iPSCs）和Fgfr3（Ach）转基因小鼠的软骨发育不良表型，该小鼠在生长平板中表达包含G380R突变的激活的FGFR3（134934.0001）（Naski等。 。，1998）。山下等（2014年）将I型肌萎缩不典型增生（TD1；187600）和软骨发育不全患者的成纤维细胞转化为iPSC。TD1 iPSC和软骨发育不良iPSC的软骨分化导致软骨降解的形成。山下等（2014年）发现他汀类药物可以纠正软骨源性分化的TD1和软骨发育不全的iPSC中的降解软骨。用他汀类药物治疗Fgfr3（Ach）模型小鼠可显着恢复骨骼生长。

▼ 等位基因变异体（38个示例）：
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.0001软骨发育不全
包括痣，表皮，躯体
FGFR3，GLY380ARG，1138G-A
在软骨发育不全（100800）中，FGFR3基因中的密码子380从GGG变为AGG或CGG（Shiang等，1994）。密码子379是TAC（轮胎）。卢梭等（1994年）在研究的所有23例软骨发育不全患者中发现了gly380-arg突变（17例散发和6例家族性）。23个先证者中有22个经历了从G到A的过渡；只有1个具有G到C转换（134934.0002）。另见池川等（1995）。

FGFR3基因的核苷酸1138可能是人类基因组中最易变的碱基之一。Wilkie（1997）评论说，人类中描述的3个最高种系点突变率（比背景高约1000倍）似乎都与FGFR有关：在FGFR3（134934.0014）中为G380R和P250R，而在FGFR2（SGD）中为S252W（176943.0010）。这3个突变分别导致软骨发育不全，Muenke非综合征性冠状动脉颅突狭窄和Apert综合征（101200）。与软骨发育不全和Apert综合征相关的父本年龄的增加早已为人所知，Moloney等人在57例Apert综合征患者的研究中显示出唯一的父本突变起源（1996）Szabo等人在10例软骨发育不全患者中进行了研究（1996）。

Saito等人在一名24岁的妇女中，其胎儿被超声检查怀疑患有短肢疾病（2000）通过使用特异引物的PCR鉴定1138G-A突变来诊断软骨发育不全。用SfcI进行PCR产物的限制性片段长度多态性分析。用于研究的DNA是从母体血浆中提取的；在母体白细胞中未发现该突变。

Van Esch和Fryns（2004）描述了一个9岁男孩患有软骨发育不全的黑棘皮病，这是由于FGFR3中经典的gly380-arg突变引起的。

亨德森等人描述了患有典型软骨发育不全但未受影响的父母的同胞（2000）和Sobetzko等（2000）。两者都是生发马赛克的明显实例。

在一项针对97位22至80岁男性的精子研究中，Wyrobek等人（2006年）发现年龄增加和基因组缺陷之间的关联（通过DNA片段化指数和年龄增长以及FGFR3 1138G-A突变来衡量）没有年龄阈值的证据。然而，年龄和精子频率与未成熟染色质，非整倍性/二倍体，导致Apert综合征的FGFR2突变或性别比之间没有关联。

Hafner等（2006）分析的FGFR3基因在39共同表皮痣（162900 33例），并在1名标识患者镶嵌用于双突变在FGFR3基因的外显子10：的G372C突变（G370C; 134934.0033）和G382R突变。根据FGFR3 IIIb同工型对密码子编号。

Natacci等人在健康无血缘父母第一次和第三次怀孕的三个同胞中发现了同胞（2008）确定了FGFR3基因的G380R突变的杂合性。在亲本的淋巴细胞DNA中未发现该突变。但是，对这位37岁父亲的精子样本的DNA分析显示G380R突变。作者说，这是第二个报道的生发花叶病，在随后的概念中引起软骨发育不良的病例。

他等（2010）发现FGFR3跨膜结构域内的G380R突变增加了FGFR3催化结构域中tyr647和tyr648在无FGF1和低FGF1浓度下的磷酸化。他们确定突变型FGFR3的激酶活性增加是由于构象变化所致。在野生型二聚体中介导螺旋-螺旋接触的氨基酸是leu377，val381，phe384和ile387，而突变体二聚体界面被旋转以涉及ile376，arg380，phe383，ile387，val390和thr394。在位置391处的2个丙氨酸直接在野生型结构中彼此面对，但在突变体结构中彼此远离旋转。他等（2010年） 假设二聚化界面处的旋转将引起催化域相对于彼此的伴随旋转并改变其激酶活性的动力学。

他等（2011年）表明，G380R突变降低了配体浓度低而不是高配体浓度下突变体和野生型亚基之间异源二聚体形成的可能性。

.0002软骨发育不全
FGFR3，GLY380ARG，1138G-C
参见134934.0001。卢梭等（1994年）在研究的所有23例软骨发育不全（100800例）（17例散发和6例家族性）中发现了gly380-arg突变。23个先证者中有22个经历了从G到A的过渡（134934.0001）；只有1人进行了G到C转换。

.0003软骨发育不全
FGFR3，GLY375CYS
Superti-Furga等（1995年）在一个患有软骨发育不全（100800）的新生儿中发现了一个G375C突变，该新生儿出生于26岁的母亲和42岁的父亲。氨基酸取代是由于在375位密码子的第一个位置从头进行G到T转换的杂合性造成的。尽管该表型似乎是软骨发育不良的特征，但与经典软骨发育不良的差异可能在以后的年龄出现被提及。值得注意的是，这是双胎妊娠，首先在妊娠第32周通过超声检查证实。先前正常出现的双胞胎在第35周左右死于子宫内，并通过剖宫产将软骨发育不良的双胞胎分娩。

池川等（1995）也发现了在单个案件的gly375到cys突变。在7例日本软骨发育不全的患者中，有6例散发性病例均在380密码子处出现了G-to-A突变（134934.0001）。单个家族病例在375位密码子处发生了由G到T的转变，导致半胱氨酸被甘氨酸替代；母亲和孩子都受到影响。Nishimura等（1995）报道了gly375到Cys突变患者的非典型放射学发现。

西村与高田（1997）报道了另一位由于FGFR3基因的gly375-cys突变而患有软骨发育不全的患者。该患者是一个日本男孩，由健康，无亲戚关系的父母所生：一个38岁的父亲和一个33岁的母亲。在妊娠35周时检测到股骨短。尽管怀疑是出生时有轻度的小mel症，但当时并未进行放射学检查。随后，根茎变得明显，并注意到三叉戟的手。6个月大时的骨骼检查显示胸部狭窄，腰椎带蒂狭窄，骨发育不良和短肢，伴有轻度干meta端拔罐。骨骼异常被认为比软骨发育不良者轻。据称，在8个月大时，他的面部表情不常见于软骨发育不全。他既没有正面领导，也没有明显的中间面“衰退”。

Chen等（1999年）证明人FGFR3中的gly375-to-cys突变会导致非配体依赖性的FGFR3二聚化和磷酸化。他们还表明，在小鼠Fgfr3中369位（从lys到cys的gly369位置）的等效取代会导致侏儒症，其特征类似于人类软骨发育不良。与人类一样，纯合小鼠比杂合子受到的影响更大。所得突变小鼠由于软骨内骨生长受阻和颅底软骨间质过早闭合而表现出大头畸形和肢体缩短。与野生型同窝仔相比，突变小鼠的生长板共享一个扩展的休息区，一个狭窄的增殖区和肥大区，这与Stat蛋白的激活和细胞周期抑制剂的上调相关。166490），骨连接蛋白（182120）和骨钙蛋白（112260）。他们证明软骨内骨化过程中FGF / FGFR3信号在软骨形成和成骨中都起着至关重要的作用。

.0004 II型脂蛋白异常
多发性骨髓瘤，躯体，包括
精子细胞瘤，躯体，包括
FGFR3，LYS650GLU
眼托不典型增生

Tavormina等 在16名患有II型眼前发育不全（TD2; 187601）的个体中进行了研究（1995）发现了FGFR3基因的一个杂合的1948A-G突变，在酪氨酸激酶域引起lys650-to-glu（K650E）取代。

在Wilcox等人的91例TD的综述中（1998年），K650E突变是II型TD的唯一原因，并发生了17例（19％）。

Li等（2006）报道了一位女性的胎儿与TD2和枕脑膨出，他们在FGFR3基因中鉴定了K650E突变。

Lievens和Liboi（2003）发现K605E突变会阻碍FGFR3的完全成熟。该突变导致未成熟的磷酸化FGFR3中间糖单体从内质网激活STAT1（600555）。他们认为这是酪氨酸激酶受体从细胞内部以未成熟形式发出信号的首次报道。

多发性骨髓瘤

Chesi等（1997）发现多发性骨髓瘤病例在细胞系和肿瘤中存在这种突变。他们提出，由于t（4; 14）易位，在4p和14q之间非法转换重组后，肿瘤进展过程中的体细胞突变产生了FGFR3蛋白，该蛋白在没有配体的情况下仍具有活性。

精细胞精原细胞瘤

Goriely等（2009年）筛选了30个精子细胞精原细胞瘤（见273300）中17个基因的致癌突变，并在2个肿瘤中鉴定了FGFR3中的K650E突变。精子DNA的大规模平行测序表明，FGFR3突变的水平随父本年龄的增加而增加，并且lys650密码子的突变谱与膀胱癌中观察到的相似。

.0005 I型脂蛋白异常
多发性
骨髓瘤，躯体病，包括
骨骼肌
异位症，尼古拉斯黑痣，痣，表皮，躯体病，包括角化病，脂溢性，躯体病，包括
FGFR3，ARG248CYS
Tavormina等在39名I型眼痛不典型增生个体中（187600）（1995年）发现了arg248到cys突变，该突变是由22位核苷酸742处的C到T过渡和1位的ser371到cys突变（134934.0006）导致的。 FGFR3蛋白。

尽管已发现II型肌萎缩不典型增生（187601）病例具有单个复发性K650E变化（134934.0004），但I型病例具有影响FGFR3胞外或胞内结构域的不同突变。但是，仅在约60％的I型TD病例中发现了FGFR3基因突变。这些发现和观察到的症状范围表明，I型TD在遗传背景上是异质的。Pokharel等（1996年）描述了一名日本I型TD患者随访了9年以上。他们发现患者与其他4例日本I型TD病例一样，患有arg248-cys突变。未发现与ser371-cys突变相关。

在Wilcox等人详细审查的91例病例中，R248C突变是导致圆锥体不典型增生的最常见原因（1998），几乎有50％（45）的案例中发生过。

尽管在妊娠中期已经通过超声检查完成了TD的产前诊断，但并不总是能够区分TD和子宫内其他骨软骨发育不良。使用限制酶分析，Sawai等（1999年）确定了胎儿在27周妊娠时FGFR3基因中常见的742C-T突变。

Intini等（2001）研究了一系列53例多发性骨髓瘤（254500例）中的 FGFR3突变，其中11例具有at（4; 14）易位和FGFR3过表达。在1例t（4; 14）中发现了arg248-cys突变。Intini等（2001）得出结论，FGFR3突变仅在多发性骨髓瘤病例中的一小部分发生（t（4; 14））。

Hyland等（2003年）描述了一个女人，她是FGFR3中R248C错义突变的体细胞和种系镶嵌。她身材矮小，根茎四肢缩短，以及其他骨骼特征，伴有黑棘皮病。这些特征明显不同于在圆锥体不典型增生或其他骨骼发育不良中所见。她唯一的妊娠以致命的短肢侏儒症和肺部增生的胎儿分娩而告终，这强烈暗示了体位不正畸形。

Logie等（2005年）确定了5个脂溢性角化酶的FGFR3基因的体细胞R248C突变（182000）。

Hafner等（2006年）分析了33例患者中39例常见表皮痣（162900例）中的FGFR3基因，并在11例突变阳性患者中的10例中鉴定出R248C突变。在接受测试的4名患者中，在组织学正常的邻近皮肤中未发现FGFR3突变。Hafner等（2006）得出结论，表皮痣的很大一部分是由人类表皮中活化的FGFR3突变的镶嵌引起的，该突变是继发于胚胎早期发育的后合子突变的，并且R248C突变似乎是表皮痣中FGFR3突变的热点。

Garcia-Vargas等（2008年）报道了一个5岁的墨西哥女孩，她患有表皮痣，精神障碍和癫痫发作，他们在病灶皮肤和淋巴细胞中发现了体细胞镶嵌性R248C杂合突变，而在正常皮肤中则没有。她具有宽阔的线性表皮痣，具有柔软，天鹅绒般的质感，顺应Blaschko的线条，并保留了头皮，手掌和脚底。她发育迟缓，脑部CT显示皮质和皮质下萎缩，硬膜下湿疹和胼胝体发育不全。研究结果表明，这种突变涉及皮肤，大脑和血细胞。尽管没有骨骼异常，Garcia-Vargas等人（2008年） 认为该表型与I型TD的镶嵌表现相符，但也提出了“ FGFR3表皮痣综合征”的初步名称。

.0006 I型脂蛋白异常
FGFR3，SER371CYS
Tavormina等在39例I型TD患者中，有1例（187600）（1995）发现在核苷酸1111的A到T的转换在FGFR3蛋白的细胞外区域引起ser371到cys替换。

.0007 I型脂蛋白异常
FGFR3，TER807GLY
通过结合使用单链构象多态性（SSCP）和扩增外显子的直接测序，Rousseau等（1995）在15位TD型I患者中，有5位在FGFR3的链终止密码子中发现了3种不同的杂合碱基取代（187600），而没有苜蓿叶形头骨（密码子807，核苷酸2458和2460）。随着mRNA继续通过423 bp区域翻译，直到达到另一个读码框内的终止密码子，这些突变有望产生一种可延长141个氨基酸的蛋白质。这将导致在全长蛋白的C末端具有α-螺旋结构的高度疏水性结构域。这是FGFR基因终止密码子突变的首次报道。健康父母中没有终止密码子突变，并且在受孕时发现了较高的父亲年龄，这支持了涉及父亲起源的从头突变的观点。在5例患者中，有2例在TGA终止密码子中发生了T-to-G转换，2例在TGA终止密码子中发生了T-to-A转换，另外1例在TGA终止密码子中进行了A-to-T转换。 。这些突变中的第一个，即TGA到GGA，代表ter807到gly；第二个，从TGA到AGA，代表从ter807到arg的变化（134934.0008）; 第三个是TGA到TGT，表示从ter807到Cys的变化（134934.0009）。终止密码子突变的经典例子是在α-珠蛋白链变异血红蛋白Constant Spring（141850.0001）中发现的。

.0008 I型脂蛋白异常
FGFR3，TER807ARG
Rousseau等在15例没有苜蓿叶头骨的TD I型病例中，有2例（187600）（1995）发现终止密码子，从TGA到AGA（从ter807到arg）的改变，导致蛋白质延长了141个氨基酸。

.0009 I型脂蛋白异常
FGFR3，TER807CYS
Rousseau等在15例I型无苜蓿叶头骨的TD患者中，有1例（1995年）发现链终止密码子TGA变为TGT（ter807变为cys），导致蛋白质延长了141个氨基酸。另见134934.0008和Rousseau等（1996）。

.0010软骨发育不全
FGFR3，ASN540LYS，1620C-A
在14位无关的软骨发育不足患者中，有8位（146000），Bellus等人（1995）发现在FGFR3基因的核苷酸1620的C到A转换，导致在蛋白质的近端酪氨酸激酶域的asn540到lys（N540K）替换。这种突变在严重受累的女性身上得到证实，认为该女性代表软骨发育不足/软骨发育不良的复合杂合子（McKusick等，1973）。其他等位基因携带常见的软骨发育不良突变：gly380到arg（134934.0001）。Prinos等（1995年）发现4例相同的突变，并证实其在软骨发育不良/软骨发育不良复合杂合体中发生。

贝勒斯等（1995）将核苷酸称为1620。Prinos等（1995年）将核苷酸称为1659。两组均将氨基酸编号为540。

哈金斯等（1999）报道了一个8个月大的女孩，患有软骨发育不全/软骨下垂，其父亲患有G380R突变，母亲患有N450K突变。Chitayat等（1999年）同时报道了一个患有软骨发育不全/软骨发育不良的男婴，其母亲患有G380R突变，其父亲患有N450K突变。分子分析证实了两个孩子的复合杂合性，他们表现出的中间表型比杂合状态下的任何一种情况都严重，但不如纯合ACH严重。

Prinster等（1998年）基于最常见的放射学标准，选择了18位表现与软骨发育不良兼容的患者。通过限制酶消化在18例患者中的9例中证实了N540K突变的存在。尽管这9个表型与没有突变的患者相似，但是这9个还具有相对大头畸形的其他特征。此外，在患有N540K突变的患者中，未改变的或狭窄的椎间距离与比胫骨更长的腓骨的关联更为常见。

在65名软骨发育不良的患者中，Ramaswami等人（1998）发现28（43％）是1620C-A转换的杂合子，导致FGFR3酪氨酸激酶域中的asn540到lys氨基酸取代。

角度等（1998年）发现患有软骨发育不良并伴有苜蓿叶形颅骨畸形的患者的FGFR3中有1620C-A突变。软骨发育不全以前没有报道过苜蓿叶头骨。

.0011尼古丁抗酸克鲁森氏症
FGFR3，ALA391GLU
Meyers等在4名患有黑棘皮病的Crouzon综合征患者中（612247），包括一名母女和2名散发性疾病患者（1995）在FGFR3基因中鉴定了相同的杂合1172C-A转换，导致跨膜结构域中的ala391-glu（A391E）取代。16例具有FGFR2突变的无关克鲁索综合征患者，13例无FGFR2 IgIII结构域突变的克鲁松综合征患者或50例无关对照者均未出现A391E突变。此外，作者在2名无关的黑棘皮病患者中没有发现FGFR3突变（100600）。

Arnaud-Lopez等（2007年）报道了另外2名与克鲁佐综合症无关的女孩，其黑棘皮病与杂合性A391E突变有关。

.0012软骨发育不全
FGFR3，ASN540LYS，1620C-G
Prinos等人在软骨发育不良家庭的受影响成员中（146000）（1995）发现FGFR3基因的核苷酸1659（Bellus等人（1995）的编号系统中的核苷酸1620 ）发生C-G颠换，预计会引起asn540-lys（N540K）取代。N540K突变引起软骨发育不良，已知是由同一核苷酸中的2个取代引起的（1620C-G和1620C-A; 134934.0010）与引起软骨发育不良的gly380-arg突变相当，可能是由于同一核苷酸中有2个不同的突变（请参阅134934.0001和134934.0002）。

在对18名台湾软骨发育不良患者的研究中，蔡等人（1999年）在6名患者中发现FGFR3基因1659位核苷酸（在其编号系统中）从C到A的转化，在4位患者中从同一核苷酸的C到G的转化。其余8例患者的分子基础未知（论文正文和标题之间存在差异；标题指出18个中的8个具有N540K突变。）

Fofanova等（1998年）研究了16例软骨发育不良的患者，12例家族性和4例散发性。在9名患者（56.3％）中，检测到杂合的N540K突变；在6名患者中，突变是由于1659C-A引起的，在3名患者中是由于1659C-G引起的。携带FGFR3突变的患者中家族和散发病例的比率相似。缺少N540K突变的7例患者均为家族性。

.0013 I型脂蛋白异常
宫颈癌，躯体的， 包括
膀胱
癌，躯体的，包括角质病，脂溢性，躯体的，包括
FGFR3，SER249CYS
Tavormina等（1995）描述了在FGFR3的胞外域中的另一个半胱氨酸产生突变：核苷酸746处的C到G的转变，其将ser249改变为cys。作者推测，该蛋白区域中未配对的半胱氨酸残基可能会导致2个突变FGFR3单体之间形成分子间二硫键，从而组成性激活受体复合物。

Cappellen等人鉴定的FGFR3突变（1999年）在上皮肿瘤中，ser249到Cys的体细胞突变是最常见的，影响9种膀胱癌中的5种（109800）和3种宫颈癌中的3种（603956）。

Logie等（2005年）确定了5个脂溢性角化酶的FGFR3基因的体细胞S249C突变（182000）。

.0014孟克综合症
包括SAETHRE-CHOTZEN综合征
FGFR3，PRO250ARG
贝勒斯等（1996年）描述了在10名无综合征常染色体显性遗传或散发性颅脑前突无关患者中，FGFR3中的pro250到arg（P250R）氨基酸取代（由编码cDNA序列的749位处的C到G转化引起）。此突变位于FGFR3蛋白的胞外域中，并且恰好发生在FGFR3蛋白内的位置，类似于先前在Pfeiffer（101600）和Apert中报道的FGFR1（P252R; 136350.0001）和FGFR2（P253R; 176943.0011）中的突变。综合症。他们描绘了其中一些病例的颅面和四肢异常。

Muenke等（1997）提供了来自20个无关家族的61个个体的广泛信息，这些家族中冠状颅突是由于这种突变引起的，从而定义了一种新的临床综合征，被称为Muenke非综合征性冠状颅突（602849）。大约在同一时间，Moloney等人（1997）研究了26例冠状动脉颅突狭窄患者，但没有综合征诊断，以确定FGFR3中749C-G（pro250-to-arg）突变的频率。在26个先证者中，有8个（31％）发现了该突变的杂合性。在2例中，该突变显示出常染色体显性遗传，并表现出可变的表达。其余6例为散发性。Moloney等（1997） 指出749C核苷酸具有人类基因组中描述的最高突变率之一。

Reardon等（1997）报道了9个人有P250R突变。作者记录了可变的临床表现，并将其与FGFR1（P252R; 136350.0001）和FGFR2（P253R; 176943.0011）类似突变产生的表型进行了对比。特别是，Reardon等（1997年）注意到9例中有4例智力低下，他们报告说这与颅突神经病的治疗无关。Reardon等（1997）提出Saethre-Chotzen综合征之间存在显着重叠（101400），颅内神经突增生和肢体异常的常见常染色体显性遗传疾病以及这种突变产生的表型。他们还指出，在9例病例中有3例为非全组织性颅骨前突，强调在颅前突中应谨慎对待复发风险。

Paznekas等人在一项对32位不相关的具有Saethre-Chotzen综合征特征的患者的研究中（1998）确定了7个家庭有FGFR3基因的P250R突变。临床特征的重叠以及在同一个基因中存在一种以上的颅骨突触性疾病（如Saethre-Chotzen，Crouzon和Pfeiffer综合征）的突变，提示TWIST1基因（601622），这是最常见的引起Saethre-Chotzen综合征的突变位点，而FGFRs是人类颅面和肢体发育调节中涉及的同一分子途径的组成部分。可能诊断为Saethre-Chotzen综合征并被发现患有FGFR3突变的患者的临床特征与TWIST1突变的个体的临床特征并无明显差异。

Golla等（1997年）描述了一个具有P250R突变的德国大家庭，其中具有相同突变的个体之间也存在相当大的表型变异性。该家族的临床特征已由von Gernet等描述（1996）。

Gripp等（1998年）在37名滑膜突触性前斜视（字面为“斜头”）患者中，有4位发现了P250R突变。在3位突变阳性的患者中进行了充分的父母亲研究，发现一位表型极其轻微的父母携带相同的突变。非突触性眼睑前突的6例患者中，没有缝合线突触的4例患者中，没有一个具有FGFR3突变。

Hollway等（1998年）发现在一个广泛的家族中，颅骨突触和耳聋的FGFR3中的P250R突变持续了5代。耳聋为先天性，双侧性，感音神经性和中度。在临床检查中，有四个家庭成员患有颅骨融合症。2例需要手术，其中1例是症状性聋。该家庭的其他13位受影响的成员没有颅骨突触的证据，但有症状性耳聋或需要双侧助听器。Hollway等（1998）认为颅内神经突增生和耳聋不是同时发生的，并且该家族中症状性颅脑软突的低渗透率增加了某些具有P250R突变的家庭可能仅出现耳聋的可能性。他们指出，常染色体显性非综合征性耳聋（DFNA6; 600965）的1个位点对应到FGFR3基因的位置4p16.3。

罗宾等（1998年）描述了一名在临床和放射学上完全正常但携带P250R突变的女性。Graham等（1998年）提出腕骨-s骨融合可能是FGFR3突变最具体的发现，存在于一些没有颅突的患者中。该患者由Robin等报道（1998）没有腕骨融合。

Lajeunie等（1999年）研究了62例散发性或家族性冠状动脉颅突病患者。在来自27个无关家庭的20个先证者中发现了P250R突变（74％），而在35个散发病例中只有6个（17％）发现了该突变。在家族性和散发性病例中，女性受影响最严重，女性为68％，而男性仅为35％。在Lajeunie等人的研究中，在受影响最严重的个体中，双冠状颅前突联合症与高智主义和颞窝明显凸起有关（1999）得出的结论可能对临床诊断有帮助。Lajeunie等（1999年） 结论认为，P250R突变通常是家族性的，与女性相比，其与更严重的表型有关。

El Ghouzzi等（1999）在Saethre-Chotzen综合征的22例中的2例中发现了P250R突变。发现最多的病例（16/22）在TWIST1基因中有突变。在22例病例中有4例在TWIST1或FGFR3中均未发现突变。

Roscioli等（2001年）描述了一个严重的颅盖膜前突过早合并表皮增生的患者。虽然表型是与BEARE-史蒂文森综合征（轻度呈现的一致123790），FGFR2的分子分析（176943）仅显示野生型序列。FGFR3的分子分析确定了在proposita和她的轻度患病父亲中均存在杂合的P250R错义突变。女儿的角质回旋位于左手掌上，伴有两个脚底的深层皮肤皱纹。另外，左前臂上有明显划定的深色线性条纹（最初是黄斑）。在18个月大时，正常皮肤覆盖了颈部和弯曲区域。父亲表现出大头畸形，额头皮肤过度皱纹/增厚，并有过度肌肉发达，但颅骨其他方面正常，没有过早的颅脑前突的证据。

Lowry等（2001年）报道了一个家庭，该家庭的冠状动脉颅突融合症，手的骨骼异常和感觉神经性听力减退均具有P250R突变。一名家庭成员还患有Sprengel肩部异常（184400）和多个与Klippel-Feil异常一致的颈椎异常（118100）。作者报告了另一例具有相同表型但无突变的病例。

Rannan-Eliya等（2004）研究了由于FGFR3的从头P250R突变引起的Muenke综合征19例。所有10例提供信息的病例均来自父亲。所有19例患者的平均父亲出生年龄为34.7岁。作者指出，先前已经针对FGFR3（134934.0001）中的G380R突变和FGFR2中的G380R突变（例如S252W，176943.0010）描述了独一的父本起源和父本年龄的增加。

通过表面等离振子共振分析和X射线晶体学，Ibrahimi等（2004）描述了FGFR1c和FGFR3c中脯氨酸到精氨酸突变对配体结合的影响。与它们各自的野生型受体相比，FGFR1c P252R和FGFR3c P250R突变均表现出配体结合增强。两种突变受体与FGF9的结合（600921）均得到显着增强，并暗示FGF9是介导颅突前突的潜在FGFRs的潜在病理生理配体。与FGF2复合的P252R突变体的晶体结构（134920）表明增强的配体结合是由于另一组受体-配体氢键所致，类似于与FGF2复合的FGFR2c P253R（176943.0011）突变体的晶体结构中发生的那些功能获得性相互作用。但是，与P253R突变体不同，FGFR1c P250R突变体和FGFR3c P250R突变体均未明显结合FGF7（148180）或FGF10（602115）。Ibrahimi等（2004）提出这可能解释了为什么在I型Pfeiffer综合征和Muenke综合征中观察到的肢体表型没有在Apert综合征中观察到的肢体异常严重。

Almeida等（2009年）报道了一位葡萄牙人因P250R突变而患有Muenke综合征，该患者在左胫骨近端干physi端发展了骨软骨瘤。

.0015重度软骨发育不全伴发育迟缓和尼古丁缺乏症
包括THANATOPHORIC的不典型增生症
FGFR3，LYS650MET
在2名无关患者中，Francomno等人（1996年）发现相同的新的FGFR3突变与以前未描述的骨骼发育不良的原因相同，其特征是身材矮小，胫骨弓弯严重，发育迟缓和黑棘皮病（SADDAN；616482）。该突变是导致lys650-met（K650M）取代的1949A-T突变，发生在远端酪氨酸激酶结构域中（FGFR3（1948A-G）中相邻核苷酸的变化导致在同一密码子（K650E; 134934.0004）处发生取代，并导致II型斜向不典型增生（187601）。）两名均患有K650M突变的个体，年龄分别为5岁和5岁。其他年龄29岁的人，其骨骼发现与TD1（187600）和TD2。这些包括不存在颅前突或前掌颅骨畸形，并且股骨适度弯曲，胫骨和腓骨反向弯曲。老年患者有双侧胫骨假性关节炎。两名患者共有的其他临床和身体特征包括婴儿期后的存活率；婴儿期呼吸困难的时期，但无需长时间的机械通气；在子宫颈和弯曲部位发展黑棘皮病；婴儿期的癫痫发作和脑积水，严重限制了运动和智力发育。这位年轻患者的大脑结构异常，包括胼胝体发育不良和小脑发育异常。

Tavormina等（1999年）提到由Francomano等人描述的独特综合征（1996年）为SADDAN不典型增生，首字母缩写词源于“严重的软骨发育不良伴发育延迟和黑棘皮症”。他们报告了4个与这种综合征无关的人（其中2人由Francomano等人于1996年报道））接近I型斜向不规则增生中观察到的严重程度。与斜向不规则增生不同的是，从3例儿童早期就开始出现黑棘皮病广泛区域的发展，严重的神经功能障碍以及婴儿期生存而没有延长生命支持措施。Lys650在激酶结构域激活环中高度保守。用FGFR3突变体构建体进行的瞬时转染研究表明，lys650-to-met突变引起组成型受体激酶活性急剧增加，大约是lys650-glu突变的3倍。

Zankl等（2008）报道了一个患者的SADDAN表型与FGFR3基因第15外显子的从头1949A-T转化引起的K650M取代有关。该患者患有严重的小mel症，额突突，前large大，鼻梁凹陷，胫骨弓弯，小胸和肌张力低下。黑棘皮病不存在。他因呼吸衰竭去世，享年21岁。Zankl等（2008年）指出，约有一半报告患有K650M突变的患者在21天前死亡，而其他患者则具有更长的生存期。作者还指出，由于FGFR3突变，黑棘皮病在其他骨骼发育不良的患者中已有报道，因此应被视为长期并发症，而非SADDAN的特定特征。另外，智力低下仅在长期幸存者中变得明显，因此不能用作新生儿期SADDAN的诊断标准。

在细胞系和多发性骨髓瘤（254500）的肿瘤中发现了1988A-T转化引起的K650M突变，其中t（4; 14）和IgH之间存在核型沉默。Chesi等（1997）提出在t（4; 14）易位后，肿瘤进展过程中的体细胞突变产生了FGFR3蛋白，该蛋白在不存在配体的情况下具有活性。因此，FGFR是可以同时是癌基因和“畸胎基因”的基因的另一个例子。

Kitoh等（1998年）报道了lys650-met突变是I型尖牙不典型增生的原因。

.0016 I型脂蛋白异常
FGFR3，TYR373CYS
卢梭等（1996年）在FGFR3基因中发现了tyr373-cys突变（Y373C），以及其他2个突变，占26例TD1病例的73％（187600）。

Brodie等（1998）报道了一例I型圆锥体不典型增生，由于FGFR3中tyr373-cys突变，手指和脚趾有软组织。尽管它在FGFR2突变的多发性畸形增生或其他疾病中没有被描述过，但是由于FGFR2的突变，它在几种颅前突综合征中都存在（176943），尤其是Apert综合征（101200）。

.0017多发性骨髓瘤，躯体
FGFR3，FGFR3 / IGH融合
Chesi等（1997年）确定了5个骨髓瘤细胞系和10个原发性肿瘤中至少3个的t（4; 14）（p16.3; q32.3）易位。具有这种易位的两种细胞系和1种原发性肿瘤选择性表达FGFR3等位基因，其中包含先前以侏儒症形式鉴定的激活突变。Chesi等（1997）提出在t（4; 14）易位后，FGFR3基因在肿瘤进展过程中的体细胞突变通常会产生FGFR3蛋白，该蛋白在没有配体的情况下仍具有活性。

.0018软骨发育不全
FGFR3，ASN540THR
Deutz-Terlouw等人在一个家族中，有3代人患有软骨发育不良（146000）（1998）在FGFR3基因的核苷酸1658处发现了A到C的转化，预计会导致asn540到thr的取代。索引患者是一名35岁的男性，有轻度的根茎肢体缩短，矮胖的身材，轻度的额头前凸和左肘的内旋和旋后受限。他的身高为160厘米，跨度为155.5厘米，头骨周长为56厘米。影像学检查显示股骨颈短，近距分布广泛，腰椎区域未见正常的椎管扩张。他的3个孩子中有2个和母亲的临床发现相似。其中一名受影响的儿子也表现出学习障碍。与其他受影响的家庭成员相比，他的临床症状（包括大头畸形和腰椎高度亢进）在他身上更为明显。134934.0010）。

.0019软骨发育不全
FGFR3，ILE538VAL
在瑞典家族，其中3名成员有软骨发育不良（146000），Grigelioniene等（1998）发现在位置1651的A对G的转换，预言FGFR3蛋白质的ile538到val替换。取代发生在一个位置靠近突变在asn540密码子（134934.0010，134934.0018），在9个氨基酸的延伸，其高度所有人类成纤维细胞生长因子受体中保守。

.0020软骨发育不全
FGFR3，LYS650ASN，1950G-T
贝勒斯等（2000）证明了一个1950G-T突变和1950G-C（134934.0021患者）突变与软骨发育不良（146000）; 两种突变均导致lys650-asn氨基酸取代。

.0021软骨发育不全
FGFR3，LYS650ASN，1950G-C
贝勒斯等（2000）发现了一个lys650到ASN突变为软骨发育不良（事业146000），从任一1950G-T（导致134934.0020）或1950G-C。lys650-to-asn突变引起的软骨发育不良的患者的一些生理和放射学特征显着轻于asn540-lys（134934.0010）或lys650-met（134934.0015）突变的个体。

.0022软骨发育不全
包括膀胱癌
FGFR3，LYS650GLN
贝勒斯等（2000）识别在FGFR3基因中的1948A-C颠换，预测lys650到GLN（K650Q）的氨基酸取代和引起软骨发育不良（146000的形式更温和的比与asn540到赖氨酸个人看出）（134934.0010）或lys650-to-met（134934.0015）突变。

Heuertz等（2006年）在患有中度软骨发育不良的患者中发现了K560Q突变。

Leroy等（2007年）在患有轻度软骨发育不足的患者中发现了K650Q突变，该患者在8岁时也被诊断出黑棘皮病。Leroy等（2007）指出突变位于受体的单程跨膜的细胞内部分的酪氨酸激酶分裂域的第二部分（3-prime侧），并且它不利地调控受体的生理下游抑制信号传导。

Sibley等（ 109）在膀胱移行细胞癌中发现了相同的突变，他们将其命名为LYS652GLN（K652Q）（109800）。

.0023软骨发育不全
FGFR3，ASN540SER
Mortier等（2000）报道了一个父亲和女儿，具有软骨发育不良的临床和影像学特征，他们从A到G的过渡是杂合的，导致丝氨酸残基（N540S）替换了540位的天冬酰胺残基。两个人均受到轻度影响。父亲的身高在3到25分之间。他四肢短，相对大头畸形。放射线照片显示软骨发育不足的明确特征。女儿的身高低于三分位数，四肢短小，额叶前凸，腰椎高位症。影像学特征微妙。

Thauvin-Robinet等（2003年）描述了一个家庭，其中2个兄弟及其父亲中存在N540S突变。先证者是一个2个月大的男孩，被转介评估短肢和大头畸形。他的弟弟2.5，身高在正常范围之内，但明显有大头畸形，额叶突突和轻度的小黑ia。家族史表明祖父（身高163厘米）和父亲的姐姐患有小micro症和大头畸形。

.0024移动到134934.0022

.0025结肠直肠癌，躯体
FGFR3，GLU322LYS
在原发性大肠癌中（114500），Jang等人（2001）发现FGFR3基因从G到A转换，密码子322从glu转换到lys。Glu322不仅在FGFR家族中而且在从酵母到人类的整个进化过程中都是高度保守的残基。

.0026结肠直肠癌，躯体
FGFR3，1-BP DEL，849C
在原发性大肠癌中（114500），Jang等人（2001）发现在FGFR3基因的外显子7的1个bp删除（849delC）导致移码和过早终止。

.0027软骨发育不全
FGFR3，GLY380ARG和LEU377ARG
Rump等人在荷兰婴儿中患有严重的软骨发育不全（100800）（2006年）在同一等位基因的FGFR3基因中鉴定出2个从头突变。一个是常见的G380R突变（134934.0001），另一个是1130T-G的转化，导致跨膜结构域内出现leu377-arg（L377R）取代。等位基因特异性PCR分析证实这2个突变是顺式的。从出生开始，由于上呼吸道阻塞，肺发育不全和子宫颈髓核受压，该患儿出现了严重的呼吸困难，并伴有多种低氧发作。他最终成为呼吸机依赖者，并于4个月大时死亡。

.0028 Ladd综合症
FGFR3，ASP513ASN
Rohmann等人在一个由父亲和2个患有LADD综合征的孩子组成的土耳其家庭中（149730）（2006）在外显子11中检测到FGFR3基因的杂合错义突变：1537G-A，导致保守的酪氨酸激酶-1（TK1）结构域中预测的氨基酸取代D513N。突变是在受影响的父亲中从头发生的，随后被传染给了受影响的后代。D513N突变位于将β-3折叠与酪氨酸激酶核心的α-C螺旋连接的环中。

.0029故意，高大的身材和听力损失综合征
FGFR3，ARG621HIS
Toydemir等人在一个患有CATSHL综合征的家庭的所有受影响成员中（CATSHL; 610474）（2006年）确定了FGFR3基因中1862G-A过渡的杂合性，导致arg621-his（R621H）取代。该突变发生在酪氨酸激酶结构域的催化环中，并预测蛋白质功能的部分丧失。在该家族的任何未受影响成员或500个对照染色体中均未发现该突变。

.0030软骨发育不良
软骨发育不全，包括
FGFR3，SER279CYS
Heuertz等在一个患有软骨发育不全的男孩（100800）的G380R常见突变为阴性（134934.0001）（2006）确定FGFR3基因的外显子7的从头835A-C转换的杂合性，导致在IgIIIa细胞外结构域的ser279到cys（S279C）替换。除了ACH的典型骨骼特征外，孩子还有癫痫病和中等学习困难。严重的脊柱后凸畸形需要在7岁时进行手术矫正，并伴有需要进行减压手术的术后下肢麻痹。

Friez和Wilson（2008）在最初诊断为软骨发育不全的新生儿中鉴定出S279C突变，该表型在儿童早期演变为轻度的软骨发育不良（146000）。

.0031软骨发育不全
FGFR3，TYR278CYS
在一个30岁的女人与软骨发育不良（146000），Heuertz等（2006）确定FGFR3基因的外显子7的从头的833A-G过渡的杂合性，导致在IgIIIa细胞外域的tyr278-cys（Y278C）替换。该患者出生时患有软骨发育不良样表型，到3.5岁时已变成具有正常颅面特征的典型软骨发育不良。

.0032软骨发育不全
FGFR3，SER84LEU
在具有中等软骨发育表型（4代家族的患病成员146000），Heuertz等（2006）确定了FGFR3基因的外显子3中的251C-T过渡的杂合性，导致在IgI胞外域中的ser84-leu（S84L）取代。在未受影响的家庭成员中未发现该突变。

.0033 I型脂蛋白异常
包括痣，表皮，躯体
FGFR3，GLY370CYS
卢梭等（1996年）确定了一个gly370到cys（G370C）突变，占TD1的26例病例中的1例（187600）。

Hafner等（2006）对来自33位患者的39个常见表皮痣（162900）中的FGFR3基因进行了分析，并确定了1位患者中FGFR3基因第10外显子的双重突变：G372C突变和G382R（G380R; 134934.0001）突变。根据FGFR3 IIIb同工型对密码子编号。

.0034 I型脂蛋白异常
FGFR3，ASN540LYS和GLN485ARG
Pannier 等人在胎儿致死性圆锥体不典型增生I（187600）中进行了研究（2009）在同一等位基因：N540K（134934.0010）的FGFR3基因中鉴定出2个从头杂合突变）和1454A-G过渡，导致在激酶结构域的β-2链中的保守残基中发生gln485-arg（Q485R）取代。蛋白质模型表明，这些突变改变了受体的结构，使其处于完全激活的状态，与功能获得一致。在发现胎儿患有严重侏儒症后，妊娠在妊娠24周时终止。影像学检查显示，长骨严重根茎缩短，股骨，半径和尺骨轻度弯曲。脊柱表现为严重的胸锁，H型椎骨，椎弓根距离缩小。胸部小，肋骨短，the骨短而宽。观察到大颅骨和额突。没有证据显示有苜蓿叶的头骨。验尸检查显示大脑皮质畸形和长骨生长板严重混乱。孤立的N540K突变通常会导致低软骨发育不良（HCH;146000）。

.0035各种未知的意义
FGFR3，ALA334THR
该变体被归类为未知意义的变体，因为尚未证实其对颅突神经突增生症表型的贡献。

Barroso等人在一个西班牙男孩患有轻度孤立性颅骨融合症，但颅骨X光片尚无定论（2011年）在FGFR3C基因IgIII结构域的β-F环之前，发现FGFR3基因第8外显子发生杂合的1000G-A过渡，导致保守残基中的ala334-thr（A334T）取代。在188个西班牙对照个体中未发现该突变。该先证者在妊娠29周时过早分娩，据悉在出生时患有turri /头状头畸形，伴有先头ut。但是，颅骨畸形在出生后的头4个月内自行纠正，他表现出正常的精神运动发育。在5.5岁时，他的头比身体大得多，但头围在正常范围内。他的头部略为头颅骨，前额高而宽，前额缝合线略显突出，轻度超视力，睑裂向下倾斜。这位母亲还携带了A334T变体，其特征甚至更为温和，额头高而宽，明显轻度的过度体态，外表较大，但头围正常。曾携带该变体的外祖父具有与母亲相似的颅骨特征，但未进行测量。所有人的身高都正常。没有对A334T变体进行功能研究。Barroso等（2011）提出A334T变异是表型的原因，因为在具有单冠状突触的先证者中发现了FGFR2的等效变异A337T（176943.0042）。但是，在先证者家族的6个未受影响的成员中也发现了这种变异（Wilkie等，2007）。Barroso等（2011）指出，在相同的残基（A337P;另一变型FGFR2 176943.0041）与克鲁宗综合征（患者被发现123500），再次表明FGFR3 A334T变体可以具有致病潜力。

.0036软骨发育不全
FGFR3，GLY342CYS
在25岁的中国女子软骨发育不良（146000谁了短肢，相对大头畸形，前额突出，并膝内翻，），王等人（2013）在FGFR3基因中鉴定了杂合的c.1024G-T颠倒，导致在IgIII环中的保守残基处的gly342-cys（G342C）取代。通过外显子组测序发现该突变，并通过Sanger测序确认。超声波显示在妊娠28周时股骨短而异常，该妇女的胎儿中也发现了这种突变。未受影响的父亲没有突变。

.0037有目的地，高大的身材和听力损失综合征
FGFR3，THR546LYS
Makrythanasis等人在两个兄弟中出生于埃及血统的父母中，具有弯腰畸形，高大的身材和听力障碍（CATSHL; 610474）（2014）在FGFR3基因的外显子12中鉴定了纯合的c.1637C-A转化，导致在蛋白激酶结构域的保守残基处发生thr546-to-lys（T546K）取代。该突变通过外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。已针对dbSNP（内部版本135），1000 Genomes Project和Exome Variant Server数据库进行了过滤，但在50个具有相同族裔血统的对照个体中均未发现。没有对该变体进行功能研究，但作者推测其功能丧失作用。

.0038 LADD综合症
FGFR3，ASP628ASN
Talebi等人在一个23岁的先证者及其患母亲的伊朗近亲中患有LADD综合征（149730）（2017）在FGFR3基因的第14外显子中鉴定出杂合的c.1882G-A过渡，导致在胞质酪氨酸激酶结构域中高度保守的残基处发生asp628-asn（D628N）取代。通过下一代测序发现并通过Sanger测序证实的突变，在未受影响的父亲或400个对照染色体中均不存在。没有功能研究的报道。