上游转录因子 1; USF1

上游刺激因子 1
主要晚期转录因子；MLTF

HGNC 批准的基因符号：USF1

细胞遗传学位置：1q23.3 基因组坐标（GRCh38）：1:161,039,250-161,045,976（来自 NCBI）

▼ 描述

上游刺激因子（USF）是一种普遍表达的细胞转录因子。纯化的 USF 由 2 种相关多肽组成：43 kD 的 USF1 和 44 kD 的 USF2（600390）。USF1 属于 DNA 结合蛋白 MYC（190080）家族（Gregor 等，1990；Viollet 等，1996）。

▼ 克隆和表达

Gregor 等人（1990）通过纯化 USF 蛋白的微序列分析克隆了 USF1。USF1 含有一个 C 端 DNA 结合结构域，其中包括螺旋-环-螺旋基序和亮氨酸重复序列。格雷戈尔等人（1990）还鉴定了选择性剪接的 USF1 变体。

西里托等人（1994）克隆小鼠Usf1。Northern 印迹分析检测到所有检查的小鼠组织中都有 Usf1 表达。

▼ 基因功能

Gregor 等人（1990）发现 USF1 以二聚体形式与其靶 DNA 相互作用。USF1 的亮氨酸重复序列是有效 DNA 结合和 USF1 二聚化所必需的，但分离的螺旋-环-螺旋结构域也结合 DNA。

西里托等人（1994）发现小鼠 Usf1 和 Usf2 具有相似的 DNA 结合特性。

维奥莱特等人（1996）发现USF1/USF2a异二聚体代表了体内USF结合活性的66%以上，而USF1和USF2a同二聚体代表了不到10%。在某些细胞系中，USF1/USF2b 异二聚体几乎占 USF 种类的 15%。USF亚基的优先异二聚化在体外复制，但体外共翻译亚基或重组USF蛋白随机二聚化。在瞬时转染的 HeLa 或肝癌细胞中，USF2a 和 USF1 同二聚体以相似的效率反式激活最小启动子，而 USF2b 是最小启动子的较差反式激活子。USF1、USF2a 和 USF2b 同二聚体在反式激活肝脏特异性丙酮酸激酶基因（609712）启动子方面同样有效。

通过转染实验，Roy 等人（1997）发现 USF1 可以与 GTF2I（601679）协同作用，通过腺病毒主要晚期启动子的富含嘧啶的起始子（Inr）元件和 E框元件激活转录。通过突变分析，他们确定这种协同作用需要 USF1 的激活域和二聚化域。通过体外共翻译和免疫共沉淀研究，他们证实了 GTF2I 和 USF1 之间的直接蛋白质相互作用。

Iynedjian（1998）证明哺乳动物 USF1 激活肝脏特异性葡萄糖激酶基因（GCK; 138079）启动子内 E 框的报告基因表达。缺乏转录激活结构域和碱性区域的截短形式的 USF1 的表达通过显性负效应降低了报告基因活性。

宿主和病原体分别进化出各种反应来控制感染和逃避破坏。使用柱色谱法，Zhong 等人（2001）在沙眼衣原体（沙眼和慢性泌尿生殖道感染的病原体）中发现了一个因子，该因子可降解转录因子 RFX5（601863）和 USF1。这些宿主因子的降解与受感染细胞中 MHC I 类和 II 类抗原表达的抑制相关，从而抑制宿主免疫反应。

静息的人淋巴细胞不具有端粒酶活性，但多种刺激的激活会诱导 TERT（187270）表达和端粒酶活性。亚戈等人（2002）发现活化的人类 T 和 B 淋巴细胞表达 USF1 和 USF2 全长亚型，并且这些蛋白质的二聚体结合 TERT 启动子中的 E 框并激活 TERT 表达。相比之下，静息的人T和B淋巴细胞同时表达USF2的N末端截短亚型和全长USF2，并且截短亚型对全长USF2诱导的TERT表达具有显性负效应。

▼ 测绘

谢赫等人（1993）通过对小鼠/人体细胞杂交的研究和原位杂交，将 USF1 基因分配给 1q22-q23。Henrion 等人通过 RT-PCR 在小鼠体内分离了 Usf1 cDNA（1995）可以使用同位素原位杂交将基因定位到小鼠的 1H 和 11C-E 条带上。由于小鼠的 1 号染色体与 USF1 所在的人类 1 号染色体区域同源，Henrion 等人（1995）提出11号染色体上的序列是假基因或相关基因。在小鼠中，Steingrimsson 等人（1995）通过种间回交分析绘制了该转录因子和其他 4 个 bHLH-ZIP 转录因子。之前已通过原位杂交将Usf1定位到小鼠1号染色体上，但其在减数分裂连锁图上的位置尚未确定。它的位置与人类基因的位置一致。

▼ 分子遗传学

Pajukanta 等人（2004）表明，家族性混合性高脂血症（FCHL1; 602491）在 60 个芬兰大家庭中与 USF1 基因相关，其中包括 721 个基因型个体（p = 0.00002），特别是在甘油三酯高的男性中（p = 0.0000009）。他们鉴定了几个处于紧密连锁不平衡状态的 SNP，以及定义与疾病相关的 USF1 等位基因的常见 SNP 单倍型。他们还在 USF1 易感性单倍型两侧发现了一个新的假定调控元件。

Shoulders（2004）描绘了一个理论场景，即在 USF1 内含子 7 中使用推定的启动子可能会导致生成缺乏反式激活结构域的迷你 USF1 蛋白。由于迷你 USF 蛋白在体外表现为反式显性抑制剂（Lefrancois-Martinez 等人，1995；Viollet 等人，1996），无论 Pajukanta 等人鉴定的推定启动子是否有效（2004）可能会在体内发挥作用以下调 USF1 活性，这一点应该得到证实。

USF1 是一种转录因子，控制涉及脂质和葡萄糖稳态的多个基因的表达，并与 FCHL 和 2 型糖尿病（参见 125853）共定位于染色体 1q22-q23 上。普特等人（2004）在欧洲动脉粥样硬化研究 II 后代研究中，鉴定了 USF1 中的 3 种常见多态性，并检查了它们与空腹和餐后脂质以及对口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的反应的关系。在单倍型分析中，475C/1748T 在 OGTT 期间显示出显着较高的葡萄糖峰值，而 475T/1748T 显示出较低的峰值葡萄糖。基因型与体重指数（BMI）和空腹低密度脂蛋白（LDL）分别与 306A-G 和 1748C-T 的相互作用存在显着的病例对照异质性。BMI 和 475C-T 对空腹血糖水平的相互作用实现了具有临界意义的病例对照异质性。此外，475C-T 分别在甘油三酯曲线下面积（AUC）和血浆 apoE 水平上显示出与激素敏感脂肪酶（HSL；151750）和 APOC3（107720）多态性的相互作用。普特等人（2004）得出结论，在这些健康的年轻男性中，USF1 的变异是葡萄糖和脂质稳态的影响特征，显示出病例对照异质性。

库恩等人（2005）报道了 Pajukanta 等人鉴定的 2 个 USF1 SNP 之间的关联（2004）以及来自 87 个犹他州谱系的 2,195 名个体的大样本中的 FCHL、LDL 胆固醇和甘油三酯。确定了家系中与 FCHL 相关的特征，包括因冠心病、早期中风或早发性高血压而导致的早期死亡。

▼ 动物模型

Vallet 等人通过分析 Usf 基因敲除小鼠的葡萄糖反应性（1998）确定正常的反应性需要 Usf1/Usf2 异二聚体或 Usf2 同二聚体，即使在总 Usf 结合活性减少一半的小鼠中也是如此。Usf1 同型二聚体导致葡萄糖反应延迟。

卡萨多等人（1999）指出 FASN（600212）启动子内的 E 框受 USF1、USF2 和 SREBP1（184756）调节。他们分析了 Usf1 和 Usf2 敲除小鼠肝脏 Fasn 基因表达的葡萄糖反应性，发现在这两种类型的突变小鼠中，重新喂食富含碳水化合物的饮食对 Fasn 基因的诱导被严重延迟。相反，Srebp1 的表达几乎正常，胰岛素反应没有变化。卡萨多等人（1999）得出结论，USF 反式激活因子，尤其是 USF1/USF2 异二聚体，对于维持肝脏中 FASN 基因的饮食诱导至关重要。

吴等人（2010）报道，转基因小鼠和短暂肝脏特异性过度表达的小鼠中人类 USF1 的过度表达影响代谢特征表型，包括肥胖、总胆固醇水平、LDL 和 VLDL 胆固醇水平以及葡萄糖/胰岛素比率。对源自 C57BL/6J 和 C3H/HeJ 菌株的 F2 群体的性状和肝基因表达数据进行的额外分析，其中 Usf1 表达存在自然发生的变异，支持 Usf1 对相关代谢性状的因果作用。F2 群体中肝脏基因表达特征的基因网络和通路分析以及肝脏过度表达模型表明，Usf1 参与免疫反应和代谢，包括以 Igfbp2（146731）为中心的模块。在所有 3 种小鼠模型设置中，观察到显着的性别特异性，

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：.

0001 高脂血症，家族性混合，对
USF1、USF1S1 的易感性（rs3737787）
Pajukanta 等人（2004）鉴定了 USF1 基因的 2 个 SNP，usf1s1（rs3737787）和 usf1s2（191523.0002），它们与家族性混合性高脂血症相关，对应到 1q21-q23 上的一个基因座（FCHL1; 602491）。usf1s1 SNP 位于 3-prime 非翻译区域（Naukkarinen 等，2005）。2 个 SNP 的共同等位基因（1-1）定义了一个有风险的单倍型。发现危险单倍型的等位基因与甘油三酯、apoB（107730）、总胆固醇和 LDL 峰值粒径相关，支持 USF1 影响 FCHL 的复杂脂质表型而不仅仅是 1 个脂质性状的概念。

.0002 高脂血症，家族性混合性，对
USF1、USF1S2（rs2073658）的易感性
USF1s2 SNP（rs2073658），与家族性混合性高脂血症（FCHL1; 602491）的易感性相关，Pajukanta 等人（2004），位于内含子7；参见 191523.0001。

诺卡里宁等人（2005）在 USF1 基因的内含子 7 中鉴定出一个 20 bp 的 DNA 序列，其中包含 rs2073658，它与核蛋白结合，可能代表转录调控元件。这种功能作用得到了携带不同 USF1 等位基因变体的个体之间脂肪活检中 USF1 调节基因的差异表达的进一步支持。载脂蛋白 E（APOE; 107741）是高危个体中下调幅度最大的基因，将 USF1 的潜在风险等位基因与致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的 APOE 依赖性分解代谢受损联系起来。