颗粒溶素; GNLY

T淋巴细胞激活基因519；TLA519
D2S69E
NKG5

HGNC 批准的基因符号：GNLY

细胞遗传学定位：2p11.2 基因组坐标（GRCh38）：2:85,694,293-85,698,853（来自 NCBI）

▼ 描述

GNLY 基因编码颗粒溶素，它是皂素样蛋白（SAPLIP）家族的成员，存在于溶细胞 T 细胞（CTS）和自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性颗粒中，并在抗原刺激后从颗粒中释放出来（Jongstra 等，1987；Pena 等，1997）。

▼ 克隆和表达

Jongstra 等人（1987）从人类功能性溶细胞 T 细胞 cDNA 文库中分离出 2 个与 GNLY 基因相对应的重叠克隆，他们将其命名为“519”。推导的 129 个残基蛋白质的计算分子量为 14.6 kD。Northern 印迹分析检测到 900 bp 的 mRNA，该 mRNA 也在功能性 T 辅助细胞系中检测到，但在几种 T 细胞肿瘤系或其他组织中未检测到。研究结果表明，519 的表达仅限于 IL2（147680）依赖性、抗原驱动的功能性 T 细胞。通过抗原或促有丝分裂刺激，外周血淋巴细胞中519的表达被诱导至少10倍。

矢部等人（1990）从自然杀伤细胞 cDNA 文库中克隆了 GNLY，他们将其命名为 NKG5。推导的 145 个残基蛋白质始于第 129 位的起始密码子，与 Jongstra 等人报道的 519 基因具有显着同源性（1987）。序列比较显示，519 和 NKG5 序列是相同的，只是 NKG5 缺少 519 中发现的 242 bp 片段，并且这种缺失导致使用不同的推定翻译起始密码子和不同的 N 末端区域。与 519 不同，预测的 NKG5 蛋白具有假定的 N 末端信号肽，表明它是一种分泌蛋白。相比之下，519 蛋白是亲水性的，并且被认为在细胞内发挥作用。Northern 印迹分析检测到 NKG5 转录物的表达量比 NK 和 T 细胞中的 519 转录物高 40 倍。Southern 印迹分析表明，两种 mRNA 都是来自单个基因的转录物，与选择性剪接一致。矢部等人（1990）得出结论，519 转录物是非生产性剪接事件的结果，并且不编码功能性蛋白质。

霍钦斯等人（1993）在 NKG5 基因的 5 素侧翼区域内鉴定了许多潜在的调控片段，包括 AP1、AP2、AP3 和 SRE 基序。

▼ 基因结构

Jongstra 等人（1987）在 519 基因中的位置 27 和 281 处鉴定了 2 个 ATG 翻译起始密码子：后者在 281 处被认为是活跃的，因为第一个 ATG 密码子后面是位置 69 处的框内终止密码子。

霍钦斯等人（1993）确定GNLY基因含有5个外显子。

▼

通过原位杂交作图，Donlon 等人（1990）将 GNLY 基因分配给染色体 2p12-q11。

▼ 基因功能

斯坦格等人（1998）表明颗粒溶素是 CTL 抗菌活性的关键效应分子。溶细胞 T 细胞是针对细胞内病原体的保护性免疫所必需的，例如单增李斯特菌和克氏锥虫，它们从吞噬泡逃逸到受感染宿主细胞的细胞质中，以及鼠伤寒沙门氏菌、大肠杆菌和结核分枝杆菌，它们被巨噬细胞吞噬并保留在吞噬体内（Pena 等人，1997）。通过对结核病中 CTL 的分析，解释了 CTL 在细胞内感染免疫中的功能作用（Kaufmann，1988；Stenger 等，1997）。

CTL 存在两个子集，它们在表型、细胞毒性效应途径和抗菌活性方面有所不同。CD8+ CTL 通过颗粒依赖性机制裂解结核分枝杆菌感染的巨噬细胞，从而杀死细胞内病原体。相反，双阴性CD4-/CD8-T细胞的细胞毒性是由Fas-Fas配体相互作用介导的，并且不抑制分枝杆菌的生长。通过蛋白质免疫印迹分析，Stenger 等人（1998）证明了 CD8+ CTL 中存在颗粒溶素，而 CD4-/CD8- CTL 中缺乏颗粒溶素表达。表达颗粒溶素的细胞的共聚焦显微镜显示出与颗粒定位一致的点状图案。此外，用抗颗粒溶素和穿孔素（PRF1；170280）（一种已知在细胞毒性颗粒中表达的分子）的抗体对 CD8+ T 细胞进行双重染色，显示出显着的共定位。斯坦格等人（1998）使用重组颗粒溶素直接测试其对结核分枝杆菌和其他生物体的抗菌活性。

钟等人（2008）表明史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）或中毒性表皮松解性坏死（TEN）（TEN）患者皮损中的疱细胞（见 608579）主要由细胞毒性 T 淋巴细胞和自然杀伤细胞组成，并且疱液和细胞都具有细胞毒性。基因表达谱鉴定颗粒溶素是表达最高的细胞毒性分子，经定量 PCR 和免疫组织化学证实。颗粒溶素的消耗降低了细胞毒性。在水疱液中，颗粒溶素呈 15 kD 分泌形式，将这种形式注射到小鼠皮肤中会产生模仿皮肤坏死的特征。钟等人（2008）得出结论，分泌性颗粒溶素是导致 SJS/TEN 中播散性角质形成细胞死亡的关键分子。

▼ 分子遗传学

关联有待确认

有关中毒性表皮坏死松解症易感性（参见 608579）与 GNLY 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 188855.0001。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 意义不明的变异体
GNLY、TRP4TER（rs10181739）

该变异体被归类为意义不明的变异体，因为其对中毒性表皮坏死松解症（见 608579）的贡献尚未得到证实。

丰塞卡等人（2019）对 19 名患有 Stevens-Johnson 综合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN）的哥伦比亚患者的 GNLY 基因进行了测序，并鉴定出一名患有 TEN 的 59 岁女性（患者 SJS-3），其 c.11G-A 转变（c.11G-A，NM_006433）杂合，导致 trp4 至 ter（W4X）取代。在服用苯妥英至少 6 个月的 99 名哥伦比亚个体或与患者 SJS-3 来自该国同一地区的 150 名健康哥伦比亚女性中未发现该变异，但在 gnomAD 数据库中存在，次要等位基因频率为 0.08464，其中包括 95 名纯合子。没有报道家庭隔离。先证者服用甲氧氯普胺后出现 TEN，出现发烧以及皮疹，小水疱覆盖了她身体表面积的 95%，口腔内和眼部粘膜受累。