促性腺激素减退症 14 伴或不伴嗅觉丧失

先天性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH） 是一种以 18 岁时性成熟缺失或不完全为特征的疾病，伴有循环促性腺激素和睾酮水平低下，且无其他下丘脑-垂体轴异常。 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症可由促性腺激素释放激素（GNRH; 152760） 释放、作用或两者兼而有之的孤立缺陷引起。 其他相关的非生殖表型，例如嗅觉丧失、腭裂和感音神经性听力损失，发生频率各不相同。 在存在嗅觉缺失的情况下，特发性低促性腺素性腺功能减退症被称为“卡尔曼综合征（KS）”，而在存在正常嗅觉的情况下，它被称为“正常的特发性低促性腺素性腺功能减退症（nIHH）”（Raivio等人的总结，2007）。 由于已发现家庭将 KS 和 nIHH 分开，因此该疾病在此被称为“伴有或不伴有嗅觉丧失（HH） 的低促性腺激素性性腺功能减退症”。

有关伴或不伴嗅觉丧失的低促性腺素性性腺功能减退症遗传异质性的讨论，请参阅 147950。

▼ 细胞遗传学

Schinzel 等人对一名患有卡尔曼综合征的 16 岁男孩进行了研究（1995） 发现一个微小的染色体片段附着在 1 号染色体的长臂上，没有可见的相互易位染色体。 通过反向染色体绘制，他们定义了不平衡的 der（1）,t（1;10）（q44;q26） 易位。 这是第三例具有两个常染色体之间从头重排的卡尔曼综合征病例。 他们认为1号染色体的远端长臂可能含有一个候选基因。

▼ 测绘

巴加瓦特等人（2006） 对 76 名 HH 患者进行了核型分析，发现一名散发性男性患者患有完全促性腺激素性功能减退症（没有任何青春期的证据）和嗅觉减退，其染色体易位平衡，报告为 46,XY, t（10;12）（q26.3;q13.1）。 在排除拷贝数变异作为表型原因后，Kim 等人（2010） 使用荧光原位杂交（FISH） 绘制易位断点，然后使用定制的寡核苷酸阵列进行阵列绘制，从而将核型重述为 46,XY, t（10;12）（q26.12;q13.11）。 PCR分析进一步缩小了断点范围，最终将断点定位在12号染色体上的核苷酸46,038,271和46,038,272之间，以及10号染色体上的核苷酸122,053,649和122,053,650之间（NCBI36）。 鉴于之前关于染色体 10q26 与 HH 表型相关的报道（例如，Schinzel 等人，1995），Kim 等人（2010） 假设 10q 比 12q 更有可能携带致病基因。

▼ 分子遗传学

金等人（2010） 对 123 名嗅觉正常和嗅觉减退/嗅觉丧失的 HH 患者进行了染色体 10q26 上 3 个候选基因突变的筛查，但没有发现致病突变。 他们对 201 名嗅觉正常或嗅觉减退/嗅觉缺失的 HH 患者的第四个候选基因 WDR11（606417） 进行测序，在 6 名无关先证者中鉴定出 5 种不同的杂合错义突变，其中包括 5 名嗅觉正常患者（参见，例如 606417.0001 和 606417.0002）和 1 名嗅觉缺失患者（606417.0003） ）。 无法获得父母的 DNA，但在 400 多名对照者中未发现突变。