磷酸二酯酶9A; PDE9A

• HOMO 磷酸二酯酶 9A2； HSPDE9A2

HGNC 批准的基因符号：PDE9A

细胞遗传学位置：21q22.3 基因组坐标（GRCh38）：21:42,653,620-42,775,508（来自 NCBI）

▼ 说明

环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）可将细胞内第二信使cAMP和cGMP水解为其相应的单磷酸盐，通过调节细胞内环核苷酸浓度在信号转导中发挥重要作用。 哺乳动物 PDE 已根据序列相似性、底物特异性、亲和力、对辅因子的敏感性以及对抑制药物的敏感性分为多个家族。 参见 171885。

▼ 克隆与表达

通过在 EST 数据库中搜索与 PDE4B（600127） 催化结构域同源的克隆，Fisher 等人（1998） 鉴定出编码新型 PDE 的前列腺 cDNA。 序列比较显示，在催化结构域之外，预测的 593 个氨基酸的蛋白质与先前鉴定的 8 个 PDE 家族几乎没有或没有序列相似性。 因此，他们将其指定为PDE9A。 使用 Northern 印迹，Fisher 等人（1998） 确定 PDE9A 在所有测试组织中以大约 2 kb mRNA 的形式表达，其中在脾、小肠和脑中表达最丰富。 重组蛋白表现出非常高亲和力的 cGMP 特异性 PDE 活性。

Guipponi 等人使用捕获的外显子筛选人胎脑 cDNA 的 lambda-gt10 文库（1998） 克隆了全长 PDE9A cDNA。 鉴定了源自 5-prime 外显子的选择性剪接并含有 3-prime、5-prime-环状核苷酸磷酸二酯酶特征基序的四种不同转录本。 Northern 印迹分析显示，除血液外，所有检查组织中都有几种大约 2.4 kb 的 mRNA 种类，具有不同的表达模式和强度。 吉波尼等人（1998）还克隆了人PDE9A2转录物的小鼠同源物pde9A2，其与人PDE9A2分别具有93%和83%的氨基酸和核苷酸序列同一性。

索德林等人（1998） 鉴定了编码 PDE 的小鼠 cDNA，命名为 MMPDE9A1。 尽管 MMPDE9A1 在假定的调控域中缺少 60 个氨基酸，但 MMPDE9A1 和 PDE9A（也称为 HSPDE9A2）的蛋白质序列有 93% 相同。 费舍尔等人（1998） 认为 MMPDE9A1 是 PDE9A 的小鼠同源物，并表明蛋白质亚型因调节域中的选择性剪接而不同。

▼ 基因功能

李等人（2015） 表明，cGMP 选择性 PDE9A 在哺乳动物心脏（包括人类）中表达，并因肥厚和心力衰竭而上调。 PDE9A 调节心肌细胞和肌肉中的钠尿肽而不是一氧化氮刺激的 cGMP，其遗传或选择性药理学抑制可防止对神经激素和持续压力超负荷应激的病理反应。 PDE9A 抑制可逆转预先确定的心脏病，与一氧化氮合酶（NOS；163731） 活性无关，而 PDE5A（603310） 抑制则需要活性 NOS。 选择性抑制每种 PDE 的心肌细胞的转录因子激活和磷酸化蛋白质组分析揭示了显着的差异靶向，PDE5A 抑制引起的磷酸化变化对 NOS 激活更敏感。 李等人（2015） 的结论是，与 PDE5A 不同，PDE9A 可以孤立于一氧化氮途径调节 cGMP 信号传导，其在应激诱发的心脏病中的作用表明有可能作为治疗靶点。

▼ 基因结构

吉波尼等人（1998） 确定 PDE9A 基因包含 20 个外显子，跨度 122 kb。

▼ 测绘

通过对体细胞杂交组的分析以及将其包含在先前绘制的酵母人工染色体中，Guipponi 等人（1998） 将 PDE9A 基因定位到染色体 21q22.3，位于 TFF1 和 D21S360 之间。