CRISPONI/寒冷引起的出汗综合症 2; CISS2

Crisponi/冷诱发出汗综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是新生儿期口面部无力，吸吮和吞咽受损，导致喂养不良，需要医疗干预。受影响的婴儿表现出受惊的倾向，面部肌肉响应触觉刺激或哭泣时收缩、牙关紧闭、大量流涎和角弓反张。在第一年，大多数婴儿都会发烧。这些特征在婴儿期被称为“克里斯波尼综合症”，如果没有先进的护理，可能会导致过早死亡。最初两年后，异常的肌肉收缩和发烧减弱，大多数患者表现出正常的精神运动发育。从童年开始，最严重的残疾症状源于体温调节受损和失能异常出汗，可以用可乐定治疗。患者因寒冷气温而出现多汗症，主要是上半身，而在炎热时出汗很少。其他特征包括特征性面部异常，如圆脸、胖脸颊、小下颌、高腭弓、低位耳、鼻梁凹陷、蛀牙、弯曲指畸形和进行性脊柱后侧凸（Hahn 等人，2010 年总结）。布尔斯等人（2020）提供了 Crisponi/CISS 的详细综述，包括疾病的临床特征和演变，并指出婴儿期的体征和症状可能很严重并导致过早死亡；临床和基因诊断。作者还讨论了发病机制、鉴别诊断以及推荐的管理和治疗。应对寒冷的温度，并且在炎热时出汗很少。其他特征包括特征性面部异常，如圆脸、胖脸颊、小下颌、高腭弓、低位耳、鼻梁凹陷、蛀牙、弯曲指畸形和进行性脊柱后侧凸（Hahn 等人，2010 年总结）。布尔斯等人（2020）提供了 Crisponi/CISS 的详细综述，包括疾病的临床特征和演变，并指出婴儿期的体征和症状可能很严重并导致过早死亡；临床和基因诊断。作者还讨论了发病机制、鉴别诊断以及推荐的管理和治疗。应对寒冷的温度，并且在炎热时出汗很少。其他特征包括特征性面部异常，如圆脸、胖脸颊、小下颌、高腭弓、低位耳、鼻梁凹陷、蛀牙、弯曲指畸形和进行性脊柱后侧凸（Hahn 等人，2010 年总结）。布尔斯等人（2020）提供了 Crisponi/CISS 的详细综述，包括疾病的临床特征和演变，并指出婴儿期的体征和症状可能很严重并导致过早死亡；临床和基因诊断。作者还讨论了发病机制、鉴别诊断以及推荐的管理和治疗。鼻梁凹陷、蛀牙、弯曲指畸形和进行性脊柱后凸（Hahn 等人，2010 年总结）。布尔斯等人（2020）提供了 Crisponi/CISS 的详细综述，包括疾病的临床特征和演变，并指出婴儿期的体征和症状可能很严重并导致过早死亡；临床和基因诊断。作者还讨论了发病机制、鉴别诊断以及推荐的管理和治疗。鼻梁凹陷、蛀牙、弯曲指畸形和进行性脊柱后凸（Hahn 等人，2010 年总结）。布尔斯等人（2020）提供了 Crisponi/CISS 的详细综述，包括疾病的临床特征和演变，并指出婴儿期的体征和症状可能很严重并导致过早死亡；临床和基因诊断。作者还讨论了发病机制、鉴别诊断以及推荐的管理和治疗。

布尔斯等人（2020）详细回顾了 Crisponi/CISS，包括临床特征、诊断和疾病演变、鉴别诊断、发病机制以及推荐的管理和治疗。

有关 Crisponi/冷诱发出汗综合征的遗传异质性的讨论，请参阅 CISS1（272430）。

▼ 临床特征

卢梭等人（2006）报道了一名澳大利亚男子，他在 46 岁时首次接受检查，他表示，他在婴儿时期就有喂养困难，一生都遭受着寒冷时面部、躯干和上肢大量出汗的困扰，而且在炎热的天气下也无法出汗。体温调节出汗测试证实了矛盾的出汗反应；详细的自主神经研究未发现其他异常。无家族史，父母无近亲关系；他的妹妹、4个孩子和孙子没有受到影响。他表现出先天性身体异常，包括面部轻度无力、耳朵与头骨成直角、高腭弓、肘部外翻畸形且无法完全伸展、手指和脚趾弯曲、双脚第二和第三脚趾并指，胸腰椎侧弯和腰椎前凸，以及颈椎和腰椎退行性疾病。有轻度感觉运动周围神经病变的临床和电生理学证据，大脑 CT 扫描和 MRI 正常。他在 74 岁时接受了神经病学检查，当时他接受了腰椎融合手术、双侧膝关节置换术和肾癌肾切除术。他能够站立和行走，但外出时使用电动轮椅。他的先天性畸形没有进展；神经传导研究证实存在轻度（主要是感觉神经病）。有轻度感觉运动周围神经病变的临床和电生理学证据，大脑 CT 扫描和 MRI 正常。他在 74 岁时接受了神经病学检查，当时他接受了腰椎融合手术、双侧膝关节置换术和肾癌肾切除术。他能够站立和行走，但外出时使用电动轮椅。他的先天性畸形没有进展；神经传导研究证实存在轻度（主要是感觉神经病）。有轻度感觉运动周围神经病变的临床和电生理学证据，大脑 CT 扫描和 MRI 正常。他在 74 岁时接受了神经病学检查，当时他接受了腰椎融合手术、双侧膝关节置换术和肾癌肾切除术。他能够站立和行走，但外出时使用电动轮椅。他的先天性畸形没有进展；神经传导研究证实存在轻度（主要是感觉神经病）。他能够站立和行走，但外出时使用电动轮椅。他的先天性畸形没有进展；神经传导研究证实存在轻度（主要是感觉神经病）。他能够站立和行走，但外出时使用电动轮椅。他的先天性畸形没有进展；神经传导研究证实存在轻度（主要是感觉神经病）。

哈恩等人（2010）报道了 2 名非近亲结婚的匈牙利姐妹，她们在二十岁出头时就因寒冷或紧张而出现上身出汗的症状。症状出现在 10 岁左右。两名患者在炎热天气下都难以出汗，并且在这种情况下经常变得过热。然而，热引起的轻微出汗主要集中在腰部、腹股沟和腿部。详细的病史显示，两人在婴儿期都有严重的喂养困难，因为吸吮和吞咽不良，需要鼻胃管喂养或胃造口管。当哭泣或触摸时，它们会呈现类似角弓反张的姿势，并出现面部肌肉收缩、牙关紧闭和唾液分泌过多。其中一些发作期间发生了呼吸暂停。一名妹妹出现不明原因发烧的情况，但妹妹的记录没有那么详细。这些特征在生命的头两年内减弱，尽管存在一些残余的面部肌肉无力，但都显示出正常的精神运动发育。从出生起就有明显的轻度畸形特征，包括圆脸、鼻梁凹陷、鼻孔前倾、人中长、上颚高拱、小颌、弯曲指、肘部挛缩以及皮肤干燥、鳞状。两名患者均在童年时期出现脊柱侧弯。成人神经系统检查显示手指疼痛和温度感觉减弱；没有自主神经功能障碍的迹象。寒冷引起的出汗异常通过可乐定治疗得到缓解，一种中枢 α2-肾上腺素受体激动剂，通过反馈机制抑制去甲肾上腺素释放，从而阻断中枢交感神经活动。添加阿米替林后效果持续。

▼ 发病机制

哈恩等人（2010）回顾并总结了 CISS 异常出汗发病机制的最新发现。出汗由交感神经系统控制，成熟的小汗腺通常由胆碱能突触后交感神经元支配。然而，在发育过程中，支配节后交感神经元表达去甲肾上腺素能递质表型。因此，这些汗腺支配的神经元通常会经历神经因子依赖性转分化过程，以响应汗腺在出生后变得活跃和成熟时分泌的逆行作用信号。这种源自汗腺的信号已被证明是 IL6 细胞因子家族的成员。CLCF1 和 CRLF1 均已显示在汗腺中表达，CLCF1/CRLF1 复合物已被证明可诱导培养物中交感神经元的胆碱能分化（Stanke 等，2006）。因此，预计这些基因中的任何一个的突变都会导致细胞因子复合物的功能严重降低或丧失，从而导致发育过程中汗腺的胆碱能分化缺陷。受影响个体异常出汗的分布反映了沿头尾轴的节前和节后交感神经元之间功能连接的复杂模式。

▼ 分子遗传学

在一名患有 CISS2 的 74 岁澳大利亚男性中，Rousseau 等人（2006）鉴定了 CLCF1 基因中截短突变（607672.0001）和错义突变（607672.0002）的复合杂合性。在 140 条对照染色体中未发现突变，在涉及睫状神经营养因子（CNTF；118945）途径的其他几个基因中也未发现与疾病相关的突变。

在 CISS2 的 2 个匈牙利姐妹中，Hahn 等人（2010）鉴定了 CLCF1 基因中的复合杂合突变（607672.0003 和 607672.0004）。