脂蛋白(a)数量性状基因座; LPAQTL

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先天性脂蛋白（a）缺乏症
脂蛋白（a）水平升高

▼ 描述

脂蛋白（a）是人血浆中的一种大分子复合物，代表遗传力为0.7或更高的数量遗传性状。脂蛋白（a）由类LDL 颗粒组成，其中apoB（107730）通过单个二硫键与载脂蛋白（a）共价结合。Apo（a）已被证明是 Lp（a）数量性状的主要决定因素。在所有研究人群中，apo（a）基因中纤溶酶原（PLG）样 kringle（K） IV 2 型串联重复序列数量的变化与 Lp（a）血浆水平呈负相关。已发现 Lp（a）基因中的几种多态性会影响 apo（a）浓度水平（Ogorelkova 等人总结，1999）。

▼ 临床特征

Utermann 等人（1987）通过十二烷基硫酸钠凝胶电泳直接研究了 Lp（a）糖蛋白。家族研究与 Lp（a）糖蛋白表型由单个基因座上的一系列常染色体等位基因控制的概念相一致。电泳表型与 Lp（a）脂蛋白浓度之间存在高度显着的关联。这表明相同的基因位点参与确定血浆中 Lp（a）糖蛋白表型和 Lp（a）脂蛋白浓度，并且是定量遗传 Lp（a）性状基础结构差异的第一个迹象。因为在其他方面它与 LDL 类似，所以 Lp（a）的致动脉粥样硬化性可能是由于载脂蛋白（a）成分（apoa）的存在。另见 Utermann（1989）。

脂蛋白（a）缺乏与 2 型糖尿病的关联

奥戈列尔科娃等人（1999）报道的结果表明 Lp（a）缺乏是一种良性表型。

莫拉等人（2010）对来自妇女健康研究（WHS）的 26,746 名健康美国女性和 2 型糖尿病事件（T2D；参见 125853）进行了 13 年随访，前瞻性检查了基线 Lp（a）浓度。Lp（a）与 T2D 风险呈负相关。他们在哥本哈根城市心脏研究（CCHS）的 9,652 名男性和女性的一般人群中复制了他们的研究结果。与非糖尿病病例相比，糖尿病病例中 WHS 和 CCHS 中的 Lp（a）浓度显着降低。WHS 数据显示，糖尿病患者的中位 Lp（a）浓度为 9.5 mg/dl，而非糖尿病患者的中位 Lp（a）浓度为 10.7 mg/dl（p 小于 0.001）。CCHS 数据相似，糖尿病患者的中位 Lp（a）为 17.4 mg/dl，而非糖尿病患者的中位 Lp（a）为 15.7 mg/dl（p 小于 0.006）。根据基线 Lp（a）五分位数分析，13.3 年期间 WHS 中糖尿病事件的累积事件概率表明，Lp（a）与总体上以及禁食状态下的 T2D 呈显着负相关。与五分位数 1 相比，五分位数 2-5 的糖尿病发病率显着降低。CCHS 研究组中男性和女性的结果相似。

脂蛋白（a）水平升高与心血管疾病的关系

Dahlen 和 Berg（1976）发现，在一段时间内，Lp（a+）人群的血液中平均空腹胆固醇和甘油三酯浓度有所上升，但 Lp（a-）人群的平均空腹胆固醇和甘油三酯浓度却没有上升。休伊特等人（1982）证实了 Lp（a）抗原与血清胆固醇低密度脂蛋白部分的下沉前 β 成分的存在之间的相关性（Breckenridge 和 Maguire, 1981）。

伯格等人（1979）发现表型 Lp（a+）与冠心病之间存在关联。

阿里约等人（2003）发现，在美国老年人中，Lp（a）脂蛋白水平升高是男性中风、血管疾病死亡和任何原因死亡的孤立预测因子，但对女性则不然。该结论基于对 3,972 名 65 岁或以上成年人的研究：其中 2,375 名女性和 1,597 名男性均无血管疾病，随访时间中位数为 7.4 年。

诺瓦克-戈特尔等人（1997）研究了 72 名患有动脉或静脉血栓的儿童，发现其中 13 名儿童的血清 Lp（a）水平升高。其中，3 人也是 V 因子 Leiden 突变杂合子（612309.0001），1 人也有蛋白 C 缺陷（176860）。作者得出结论，家族性升高的 Lp（a）水平在儿童血栓形成中发挥着重要作用。

德布斯等人（1998）研究了 Lp（a）在由假定的脑血管闭塞引起的围产期脑孔囊肿的病因学中可能发挥的作用。24 名患有此类囊肿的儿童中有 5 名 Lp（a）水平升高。其中两个孩子也是 V 因子 Leiden 突变杂合子；这两例患者都有血栓形成的阳性家族史。德布斯等人（1998）评论说 Lp（a）水平升高是围产期脑动脉闭塞的重要病因，其他潜在的相互作用因素，如感染、胎盘功能不全和胎儿心律失常也应被视为致病因素。

古德贾特森等人（2019）确定 Lp（a）摩尔浓度与冠状动脉疾病（CAD）的各种表现的风险相关：心肌梗死、CAD 负荷、左主干冠状动脉疾病以及 CAD 或心肌梗死的发病年龄。他们还复制了 Lp（a）摩尔浓度与主动脉瓣狭窄、心力衰竭、缺血性中风和外周血管疾病的关联，但与静脉血栓栓塞或慢性肾脏疾病无关。研究人员得出结论，影响心血管疾病风险的是 Lp（a）摩尔浓度，而不是 apo（a）大小，这表明 Lp（a）的治疗应侧重于降低 Lp（a）水平高患者的摩尔浓度，无论其 apo（a）大小分布如何。

▼ 分子遗传学

脂蛋白（a）数量性状基因座

卡姆博等人（1991）证明Lp（a）是一种高度多态性的蛋白质。LPA结构位点的平均杂合度为94%。血浆脂蛋白（a）在个体之间表现出广泛的数量差异。这些浓度变化是可遗传的，并且与 LPA 基因中的 kringle 4 重复次数成反比（参见 LPAQTL，618807）。

桑德霍尔泽等人（1991）发现 Lp（a）的平均水平在所研究的 7 个种族群体中差异很大：从中国人的平均值 7.2 mg/dl 到苏丹人的平均值 45.7。此外，他们发现，仅 apo（a）等位基因频率的差异并不能解释人群中 Lp（a）水平的差异。

布尔温克尔等人（1992）比较了 48 个白种人核心家族的 Lp（a）浓度和 LPA 基因型。通过脉冲场凝胶电泳方法确定基因型，该方法区分了 LPA 基因座的 19 种基因型。他们表明，LPA 基因本身几乎解释了血浆 Lp（a）水平的所有遗传变异。在 72 名拥有两个 LPA 等位基因的同胞中，血浆浓度的相关系数为 0.95，而在 52 名不拥有 LPA 等位基因的同胞中，血浆浓度的相关系数为 -0.23。据估计，LPA 基因造成了 91% 的血浆浓度变异。LPA基因中的kringle 4重复次数占变异的69%；LPA 基因座上尚未定义的顺式作用序列占个体间变异的剩余 22%。在学习过程中，布尔温克尔等人（1992）观察到 LPA 等位基因的从头生成，该事件每 376 个减数分裂发生一次。

脂蛋白（a）缺乏与 2 型糖尿病的关联

奥戈列尔科娃等人（1999）证明，LPA 基因（152200.0003） K4 8 型内含子的 +1 供体剪接位点处的 G 到 A 转变与血浆中 Lp（a）的先天性缺陷有关，并且在白种人中发生频率较高（约 6%），但在非洲人中则不然。仅这种突变就占白种人所有“无效”LPA 等位基因的四分之一。基于淋巴母细胞中 LPA 非法转录的 RT-PCR 分析表明，供体剪接位点突变导致 K4 8 型内含子的选择性剪接并编码截短形式的 apo（a）。选择性剪接的 cDNA 类似物在培养的 HepG2 细胞中的表达表明，截短的 apo（a）形式被分泌，但无法形成共价 Lp（a）复合物。综合起来，数据表明，复合物形成失败，随后截短的游离apo（a）在血浆中快速降解是与供体剪接位点突变相关的无效Lp（a）类型的一种机制。先天性 Lp（a）缺乏症患者似乎很健康。奥戈列尔科娃等人（1999）表明Lp（a）可能仅在某些情况下发挥其正常功能，例如，当受到病原体等环境因素的挑战时。

帕森等人（2004）描述了 LPA 基因的 kringle IV 2 型结构域的外显子 1 的第 61 号核苷酸处的 C-T 颠换，预计会产生 arg21-to-ter（R21X）截短蛋白（152200.0004），该蛋白在血浆 Lp（a）较低的家族成员中发现。该单核苷酸多态性的等位基因频率为0.02。五名突变携带者将突变遗传给了他们的孩子。

古德贾特森等人（2019）调查了 143,087 名具有遗传信息的冰岛人，其中 17,715 名患有冠状动脉疾病（CAD）和 8,734 名患有 T2D。他们在冰岛发现了 2 个等位基因频率为 6.2% 的功能丧失突变：（1）低频剪接供体变体 rs41272114-T（c.4289+1G-A; 152200.0003）（等位基因频率 = 5.9%），此前由 Ogorelkova 等人报道（1999）；（2）一种罕见的剪接受体变体，rs143431368-C（c.4974-2A-G；152200.0005）（等位基因频率 = 0.33%）。作者复制了 Mora 等人之前报道的这种关联（2010），表明 Lp（a）非常低（小于 3.5 nM）的受试者 T2D 风险增加（OR = 1.44；p 小于 0.0001）。功能丧失纯合性也与 T2D 风险增加相关（OR = 1.45；p 小于 0.022）。

载脂蛋白（a）水平升高与心血管疾病的关系

卢克等人（2007）对白人患者进行了 3 项连续病例对照研究，通过血管造影评估其冠状动脉疾病的严重程度。他们在研究 1 中测试了 12,077 个与 CAD 相关的假定功能性 SNP（781 个病例和 603 个对照），并鉴定了 302 个与 CAD 相关的 SNP。然后在研究 2 中测试了 302 个 SNP（471 个病例和 298 个对照），其中 5 个 SNP（基因 LPA；CALM1，114180；HAP1，600947；AP3B1 603401；和 ABCG2；603756）名义上与严重 CAD 相关。研究 3（554 例病例和 373 名对照）中测试了 5 个 SNPS，其中 1 个 SNP 与 LPA 基因 rs3798220（I4399M；152200.0007）中的严重 CAD 相关（p 小于 0.05）。该 SNP 位于载脂蛋白（a）的蛋白酶样结构域中。在研究 3 中，4399M 等位基因携带者占对照者的 2.7% 和患者的 5.3%。与非携带者相比，4399M 风险等位基因携带者的严重 CAD 调整后比值比为 3.14（90% CI，1.51-6.56；p = 0.005）。卢克等人（2007）发现 4399M 携带者中的 Lp（a）水平高于非携带者中的（p = 0.002）；中位水平分别为 356 nmol/L 和 52 nmol/L。

克拉克等人（2009）鉴定了 2 个 LPA 变异体，它们与 Lp（a）脂蛋白水平升高和冠心病风险增加密切相关。他们对来自 4 个欧洲国家参与 PROCARDIS 研究的 3,145 名冠心病病例和 3,352 名对照者进行了 SNP 基因分型。克拉克等人（2009）在 LPA 基因座上鉴定了一个常见变异 rs10455872（152200.0008），其冠心病的优势比为 1.70（95% CI，1.49-1.95，p 小于 3.4x10（-15）），以及另一个孤立变异 rs3798220（152200.0006），其优势比为1.92（95% CI，1.48-2.49，p 小于 9x10（-7））。这两种变异都与 Lp（a）水平升高、LPA 拷贝数减少（决定了 kringle IV-2 型重复的数量）和 Lp（a）大小较小有关。

塔纳苏利斯等人（2013）进行了一项全基因组关联研究（GWAS），通过 CT 扫描检测到 6,942 名参与者存在主动脉瓣钙化。LPA 基因内含子 25 中的一个 SNP rs10455872（152200.0008）在主动脉瓣钙化的存在方面达到全基因组显着性（OR = 2.05; p = 9.0x10（-10））。这一发现在另外 745 名欧洲白人（OR = 2.04；p = 0.018）、2,496 名非裔美国人（OR = 3.57；p = 0.0068）和 2,026 名西班牙裔美国人（OR = 2.75；p = 0.0037）中得到了重复。该关联在 774 名华裔美国人中并不显着，但作者指出，检测关联的能力受到小样本和低次要等位基因频率（0.5%）的限制。由 LPA 表型预测的基因决定的 Lp（a）水平，也与主动脉瓣钙化相关，支持 Lp（a）的因果作用。在一项前瞻性分析（中位随访 14 年）中，rs10455872 SNP 与主动脉瓣狭窄（每个风险等位基因的风险比 = 1.68；95% CI，1.32-2.15，p = 3.0x10（-5））和主动脉瓣置换术（风险前风险等位基因的风险比 = 1.54；95% CI，1.05-2）相关。 .07，p = 0.08）在瑞典大型队列中（马尔默饮食和癌症研究）。与主动脉瓣狭窄的相关性也在丹麦前瞻性队列（哥本哈根城市心脏研究队列）中得到了验证，中位随访时间为 17 年（风险比 = 1.60 风险前等位基因；95% CI，1.12-2.28，p = 0.010）。每个风险等位基因 68 个；在瑞典大型队列（马尔默饮食和癌症研究）中，95% CI，1.32-2.15，p = 3.0x10（-5））和主动脉瓣置换术（风险比 = 1.54 风险前等位基因；95% CI，1.05-2.07，p = 0.08）。与主动脉瓣狭窄的相关性也在丹麦前瞻性队列（哥本哈根城市心脏研究队列）中得到了验证，中位随访时间为 17 年（风险比 = 1.60 风险前等位基因；95% CI，1.12-2.28，p = 0.010）。每个风险等位基因 68 个；在瑞典大型队列（马尔默饮食和癌症研究）中，95% CI，1.32-2.15，p = 3.0x10（-5））和主动脉瓣置换术（风险比 = 1.54 风险前等位基因；95% CI，1.05-2.07，p = 0.08）。与主动脉瓣狭窄的相关性也在丹麦前瞻性队列（哥本哈根城市心脏研究队列）中得到了验证，中位随访时间为 17 年（风险比 = 1.60 风险前等位基因；95% CI，1.12-2.28，p = 0.010）。60 前风险等位基因；95% CI，1.12-2.28，p = 0.010）。60 前风险等位基因；95% CI，1.12-2.28，p = 0.010）。

科辛等人（2017）调查了 123 名极端表型个体（尽管具有低分子量（LMW）同工型，但 Lp（a）水平较低，或尽管具有高分子量（HMW）同工型，但 Lp（a）水平较高），与具有预期 Lp（a）水平的对照组进行了比较。使用批量扩增方法扩增 KIV-2 区域，然后进行下一代测序（NGS）。尽管存在 LMW 同种型，但第二个 KIV-2 外显子 G4925A（152200.0006）的外显子供体剪接位点中的一个新变异在 Lp（a）水平较低的患者中出现过多（与所有其他组相比，G4925A 携带者为 71%；p = 4.47e-10）。Coassin 等人将 NGS 突变水平除以个体中存在的 KIV-2 重复序列总数（2017）估计该变异仅发生在个体所有 KIV-2 重复序列中的 1 或 2 个中。

古德贾特森等人（2019）调查了 143,087 名冰岛人，其中 17,715 名患有冠状动脉疾病（CAD）和 8,734 名患有 2 型糖尿病（T2D）。他们测量了 Lp（a）摩尔浓度、kringle IV 2 型（KIV-2）重复序列（决定 apo（a）大小）以及 LPA 剪接变体 G4925A 的影响，以检查 Lp（a）与心血管风险之间的关系。在 2,930 例病例和 8,913 名对照中，Lp（a）摩尔浓度的增加与 CAD 风险相关（OR = 1.15/50 nM；p 小于 0.0001）。使用 3 个具有与 CAD 相关的 Lp（a）摩尔浓度增加相关的次要等位基因的 SNP，具有一致的效果（18,440 例病例和 133,236 名携带者；OR = 1.17/50 nM；p 小于 0.0001）。古德贾特森等人（2019）估计了 KIV-2 重复的数量，并且与之前的报告一致，发现 Lp（a）摩尔浓度与 KIV-2 重复序列之间呈负相关。他们发现，Lp（a）摩尔浓度的上升对 CAD 奇数比的影响明显大于 KIV-2 重复次数相应下降的影响。此外，在考虑了 Lp（a）摩尔浓度与 CAD 风险的关联后，KIV-2 关联不再显着（p = 0.98），而在考虑了 KIV-2 重复序列后，Lp（a）关联仍然非常显着（p 小于 0.0001）。

▼ 群体遗传学

Ogorelkova et al.（1999）证明LPA基因（152200.0003）的K4 8型内含子+1供体剪接位点处的G到A的转变与血浆中Lp（a）的先天性缺陷有关并发生在白种人中出现频率较高（约 6%），但在非洲人中则不然。仅这种突变就占白种人所有“无效”LPA 等位基因的四分之一。

克雷蒂安等人（2006）通过比较 LPA 基因的序列变异，研究了非洲人群 Lp（a）水平比非非洲人群高 2 倍的基础。他们研究了 534 名欧洲裔美国人和 249 名非洲裔美国人。非裔美国人的异构体调整后的 Lp（a）水平高出 2.23 倍。三个 SNP 与两个人群中的 Lp（a）水平孤立相关。Lp（a）增加的 SNP（-21G/A，增加启动子活性）在非裔美国人中更常见，而 Lp（a）降低的 SNP（T3888P 和 G+1/inKIV-8A，抑制 Lp（a）组装）在欧洲美国人中更常见，但在一个或两个人群中所有频率均低于 20%。克雷蒂安等人。

科辛等人（2017）使用castPCR 分析了 KORA F4 研究中 2,892 名欧洲人的 G4925A（152200.0006）携带者状态，发现携带者频率高达 22.1%。载体还优先呈递具有 19-25 KIV 的较小 apo（a）同工型。G4925A 携带者状态与 Lp（a）降低 31.3 mg/dl 相关，解释了 20.6% 的 Lp（a）方差（p = 5.75x10（-38））。作者使用标记 G4925A 的代理 SNP rs75692336 来评估该变异对德国慢性肾脏病（GCKD）研究组中的 LMW 个体与 GCKD 研究组中的 HMW 个体的 CVD 风险的影响。正如预期的那样，LMW 个体的 CVD 风险增加（OR = 1.34，p = 6.29x10（-5））。然后根据 G4925A 携带者状态对人群进行分层时，携带突变的 LMW 个体的风险升高不再显着（OR = 1.19，p = 0.19）。相反，没有 G4925A 突变的 LMW 个体的 CVD 风险略高于整个人群（OR = 1.39，p = 1.89x10（-04））。