免疫缺陷 71 伴有炎症性疾病和先天性血小板减少症; IMD71

伴有嗜酸性粒细胞增多和免疫介导的炎症性疾病的血小板异常；PLTEID

▼ 描述

患有炎症性疾病和先天性血小板减少症的免疫缺陷-71（IMD71）是一种常染色体隐性免疫性疾病，其特征是在婴儿期或幼儿期反复出现感染和炎症特征，如血管炎和湿疹。传染源包括细菌和病毒。实验室检查结果各不相同，但通常显示血小板减少，有时伴有血小板形态异常，血清IgE、IgA或IgM增加，白细胞增多，T淋巴细胞减少或增加，以及嗜酸性粒细胞增加。详细研究表明，由于 F-肌节蛋白（参见 102610）聚合缺陷，中性粒细胞和 T 细胞趋化性受损，以及 T 细胞活化受损（Brigida 等人的总结，2018）。

▼ 临床特征

卡尔等人（2017）报道了来自 2 个不相关家庭的 3 名患者患有多系统疾病，其特征是血小板异常、血管炎、嗜酸性粒细胞增多和易患炎症性疾病。患者 1 是南亚血统的近亲父母所生，患有更严重的疾病，从婴儿早期开始反复感染、免疫缺陷、微血小板减少症和严重的皮肤丘疹结节性皮疹，与血管炎一致，并与 IgG、IgM 和 C3 沉积相关。其他特征包括伴有嗜酸性粒细胞浸润的炎症性肠病、颈部淋巴结肿大以及进展为骨侵蚀的关节局限性。他没有机会性感染。实验室研究显示自身抗体（抗核抗体阳性、ANA 和 ANCA）、骨髓活检显示巨核细胞充足，嗜酸性粒细胞增多。9 岁时，他继续接受 IV Ig 输注、免疫抑制和预防性抗生素治疗；生化标记表明炎症增加。患者 2 和 3 是同胞，有皮疹，血小板计数正常，但血小板较少。一名同胞患有白细胞破碎性血管炎，伴有 IgM 和 C3 沉积，并且 ANA 和 ANCA 呈阳性。他接受了静脉注射 Ig 和免疫抑制治疗。他的兄弟患有间歇性湿疹样皮疹，1 至 2 岁时曾发作过 1 次肺炎，并患有哮喘。他的 C 反应蛋白持续升高，ANCA 呈阳性。所有 3 名患者的免疫学检查均显示嗜酸性粒细胞增多、淋巴细胞增多、循环 B 细胞数量增加，IgA 和 IgE 增加；所有患者的 T 细胞数量和功能均正常。其他发现包括红细胞沉降率增加，表明炎症增强。所有患者在生命早期都未能茁壮成长。与对照组相比，来自所有 3 名患者的血小板均较小且畸形；畸形特征包括奇怪的形状、周围微管线圈的塌陷或丢失以及致密颗粒的减少。研究结果与 Wiskott-Aldrich 综合征（WAS; 301000）中观察到的结果相似。与对照组相比，来自所有 3 名患者的血小板均较小且畸形；畸形特征包括奇怪的形状、周围微管线圈的塌陷或丢失以及致密颗粒的减少。研究结果与 Wiskott-Aldrich 综合征（WAS; 301000）中观察到的结果相似。与对照组相比，来自所有 3 名患者的血小板均较小且畸形；畸形特征包括奇怪的形状、周围微管线圈的塌陷或丢失以及致密颗粒的减少。研究结果与 Wiskott-Aldrich 综合征（WAS; 301000）中观察到的结果相似。

库伊珀斯等人（2017）报道了一名 7 岁男孩，其父母是摩洛哥近亲所生，IMD71。他在 2 个月大时因肠胃炎发热期间出现胃出血。实验室检查显示轻度血小板减少症，血小板体积正常，正常色素性贫血和白细胞增多。后来他出现反复感染，包括葡萄球菌耳廓感染、沙门氏菌胃肠道感染以及导致轻度支气管扩张的肺炎。患者还患有复发性血管炎，手臂、腿部和阴囊出现紫癜病变、伤口愈合不良、湿疹和坚果过敏。皮肤活检显示白细胞破碎性血管炎，血管病变处有多个微血栓。实验室研究显示 IgG、IgA 和嗜酸性粒细胞增多对皮质类固醇治疗有反应。

萨梅赫等人（2017）报告称，犹太近亲父母所生的两兄弟患有复杂的免疫系统疾病。患者在出生后的最初几个月出现结肠炎、湿疹和血小板减少症。两名患者均出现反复感染，包括脓肿、胸部感染、肺炎、中耳炎和败血症。两人都在童年时期去世。免疫学检查显示 B 淋巴细胞增加，IgG 和 IgE 升高，T 细胞减少，特别是 CD8+ T 细胞，T 细胞对抗 CD3 丝裂原的反应受损，胸腺输出减少，TREC 减少。

布里吉达等人（2018）报道了 6 名无关的患者，年龄从 3 岁到 24 岁不等，患有 IMD71。Yan等人之前曾报道过3号患者（2005）；他去世时年仅 24 岁。这些家庭来自不同的种族，包括意大利人、加拿大人、哥伦比亚人、摩洛哥人和土耳其人；4个家庭是近亲结婚。患者在出生后的最初几个月或几年内出现严重湿疹和反复出现的细菌和病毒感染，包括肺炎、小肠结肠炎、脂膜炎、脑膜炎、败血症、鹅口疮和皮肤疣。生物体包括沙门氏菌、假单胞菌、罕见葡萄球菌、放线菌、HPV 和 CMV。大多数患者还有自身炎症的证据，包括白细胞破碎性血管炎、反复发烧、炎症性结肠炎伴胃肠道出血、便血、淋巴结肿大、和肝脾肿大。患者整体生长发育不良。实验室检查结果有所不同，但通常包括血小板减少、慢性贫血、T 细胞淋巴细胞减少和嗜酸性粒细胞增多。部分血小板形态异常，但聚集和扩散正常。两名患者成功接受了造血干细胞移植。

塔文西兰等人（2020）报道了一名患有 IMD71 的 27 岁女性，她患有 HPV 相关的宫颈和外阴上皮内上皮内发育不良 3 级。她有特应性皮炎病史，伴有反复葡萄球菌皮肤感染、细菌性肺炎和肝脓肿。实验室研究显示 IgE 增加和血小板减少。她患上了间变性大细胞淋巴瘤，并死于化疗后的并发症。该患者有 2 名年长的兄弟姐妹，他们在婴儿期死亡，原因不明。

▼ 遗传

Kahr等人报告的IMD71在家族中的遗传模式（2017）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Kahr 等人在一名南亚血统近亲父母所生的患者中，患有 IMD71（2017）在 ARPC1B 基因（604223.0001）中发现了纯合移码突变。患者血小板裂解物的免疫印迹分析显示不存在 ARPC1B 蛋白，这与功能完全丧失一致。两名 IMD71 表现较轻的同胞为错义突变纯合子（A105V；604223.0002）。对同胞血小板裂解物的免疫印迹分析显示 ARPC1B 蛋白水平大大降低，与功能丧失一致。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。功能研究表明，患者血小板异常且扩散减少，形成尖峰结构，尖端富含微管蛋白，含有较少且细长的 F-肌节蛋白纤维，几乎没有足小体样结节形成的证据。这些发现与板状伪足形成所需的肌节蛋白分支的丧失一致。巨核细胞系中 ARPC1B 基因的完全敲低导致前血小板形成减少，这可能解释了在纯合截短突变和 ARPC1B 蛋白完全缺失的患者中观察到的血小板减少症。

Kuijpers 等人发现，男孩是摩洛哥近亲父母所生，IMD71（2017）在 ARPC1B 基因（604223.0003）中发现了纯合复杂移码突变。该突变是通过靶向测序发现的，并通过桑格测序证实。对患者中性粒细胞和血小板的蛋白质印迹分析证实不存在 ARPC1B 蛋白。对患者中性粒细胞的体外研究表明，由于 F-肌节蛋白聚合缺陷，其运动性和趋化性受损。患者来源的血小板显示出轻度聚集缺陷。

Somech 等人有 2 个兄弟，由近亲犹太父母出生，IMD71（2017）在 ARPC1B 基因（604223.0004）中发现了纯合移码突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者骨髓的免疫染色显示未检测到 ARPC1B 水平，但不能排除截短蛋白的存在。突变在arpc1b缺失斑马鱼中的表达未能挽救T细胞和血小板缺陷，而野生型ARPC1B能够恢复胸腺中T细胞的发育。研究结果表明，ARPC1B 突变是一种功能丧失的等位基因，是造成表型的原因。

在 6 名无关的 IMD71 患者中，Brigida 等人（2018）鉴定了 ARPC1B 基因中的纯合突变（参见例如 604223.0005-604233.0007）。这些突变是通过下一代靶向测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。有 2 个剪接位点突变、2 个移码、1 个无义和 1 个错义。与对照组相比，患者免疫细胞的 ARPC1B 水平降低。对 2 名患者的患者来源 T 细胞进行的体外功能研究显示，与对照组相比，增殖反应受损，迁移和径向扩散受损。这些细胞在免疫突触组装和细丝状伪足形成方面表现出缺陷，这与肌节蛋白细胞骨架的重塑缺陷有关。用野生型 ARPC1B 转导患者 T 细胞可恢复蛋白质表达和正常增殖。数据表明，ARPC1B 缺陷的 T 细胞在免疫突触组织中存在缺陷，与对照细胞中富含肌节蛋白的突触片状伪足中 ARPC1B 的位置一致。

Thaventhiran 等人在一名患有 IMD71 的 27 岁女性中死于间变性大细胞淋巴瘤化疗并发症（2020）鉴定了 ARPC1B 基因中的复合杂合功能丧失突变（604223.0008 和 604223.0009）。这些突变是通过全基因组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。蛋白质印迹分析显示患者单核细胞中的 ARPC1B mRNA 非常低，并且与对照相比，患者来源的单核细胞显示足体形成缺陷。

▼ 动物模型

Kuijpers 等人（2017）发现 Arpc1b 缺失的纯合子小鼠会出现轻度血管炎症、对沙门氏菌的免疫反应受损以及 IgE 水平升高。

萨梅赫等人（2017）发现arpc1b直向同源物在斑马鱼的造血系统中表达。该基因的吗啡啉敲低会阻碍 T 细胞的发育并损害血小板的发育。