亚瑟综合症，IIA 型; USH2A

Usher 综合征是一种临床和遗传异质性常染色体隐性遗传疾病，其特征是出生时感音神经性听力缺陷和后来发展为进行性色素性视网膜炎（RP）。它是成人耳聋和失明的最常见原因，影响 3% 至 6% 的出生时患有听力障碍的儿童。简而言之，II 型亚瑟综合征患者有轻度听力障碍，但前庭反应正常。II 型是 3 种 Usher 综合征中最常见的（Eudy 等，1998）。有关 I、II 和 III 型 Usher 综合征的临床特征，请参阅 276900。

II 型 Usher 综合征的遗传异质性

II 型亚瑟综合症具有遗传异质性。USH2C（605472）是由 ADGRV1 基因（602851）突变或 ADGRV1 和 PDZD7（612971）基因双等位基因突变引起。USH2D（611383）是由 WHRN 基因（607928）突变引起的。

基因座指定 USH2B 已被撤销；参见历史。

▼ 临床特征

Eudy 等人（1998）将 IIa 型 Usher 综合征描述为表现出中度至重度感音神经性听力损失以及进行性视网膜色素变性。

布兰切特等人（1992）描述了一位可能患有 II 型 Usher 综合征的患者，在接受非霍奇金淋巴瘤的细胞毒性化疗后，视网膜色素变性明显加速。罗宾斯等人（1984）声称来自 Usher 综合征患者的淋巴和成纤维细胞系对 DNA 损伤剂（例如 X 射线）过敏。来自显性遗传性 RP 的淋巴母细胞未表现出超敏反应。因此，化疗对 DNA 的损伤作用可能对该患者产生了特别有害的后果。

Connor等人根据观察，精子和视网膜均富含二十二碳六烯酸（DHA），并且RP患者血液中DHA水平低于正常人（1997）研究了 26 名 RP 患者和 8 名健康男性的红细胞和精子的脂质成分。与正常人相比，RP患者的精子DHA浓度显着降低，去氨甾醇与胆固醇比值降低，活力降低，结构异常，精子数量减少。II 型 Usher 综合征患者精子中 DHA 的减少最为明显。精子 DHA 浓度与精子活力、精子数量以及去氨甾醇与胆固醇的比率呈正相关。在 RP 患者中也观察到红细胞 DHA 较低。康纳等人（1997）得出结论，RP 患者的精子，

赫马尼·艾法等人（2002）报道了一个来自突尼斯的家庭，其中 7 名成员患有 IIa 型 Usher 综合征。听力测试显示中度至重度双侧感音神经性听力损失，眼科检查发现 RP 伴有夜盲症的出现。没有前庭功能障碍。突变分析检测到与该疾病分离的引导基因突变。赫马尼·艾法等人（2002）将该家庭的研究结果与 IIb 型 Usher 综合征家庭的研究结果进行了比较。IIa型在低频（0.25、0.5和1kHz）的听力损失大于IIb型。此外，IIb 型的 RP 发病稍晚，发生在 20 世纪末或 30 世纪初。

伊纳科恩等人（2004）发现，19 名 II 型 Usher 综合征患者的 Goldmann 视野（GVF）下降动力学平均与其他形式的 RP 非常相似。他们的研究结果表明，一旦退行性病变出现症状，大多数 RP 及相关疾病患者可能会出现一些刻板的疾病机制。

马尔姆等人（2011）对 12 名基因型为 Usher 综合征 1B、1D、1F、2A、2C 或 3A 的患者（包括 3 个有受影响同胞的家庭）的视功能进行了评估，包括视杆锥体变性的严重程度和黄斑区的功能，并证实了具有相同基因型的同胞之间和具有不同基因型的患者之间的表型异质性。在使用 ERG 检查的所有患者中，30 Hz 闪烁响应显示了剩余的视锥细胞功能。光学相干断层扫描（OCT）显示所有患者的黄斑中心凹凹陷消失，黄斑中心凹结构扭曲。中心凹厚度范围为 159 至 384 微米，与视网膜功能无关。

▼ 测绘

在对 8 个 USH2 家族的研究中，Kimberling 等人（1990）发现与 1q 远端区域的 3 个标记存在连锁，标记 THH33（D1S81）的最大多点 lod 得分为 6.37。9 个 USH1 家族未能显示与相同 3 个标记的连锁。刘易斯等人（1990）对 6 个 USH1 家族和 22 个 USH2 家族进行了连锁研究。在USH2亲缘中，发现与位于1q的DNA标记THH33存在连锁；9 cm 处的最大 lod 分数 = 6.5。在 USH1 家族中未发现与该标记的连锁。

Pieke Dahl 等人研究了至少 1 个家庭（1991）未能显示与 1q34-q41 标记的联系，提供了 II 型 Usher 综合征具有遗传异质性的证据。史密斯等人（1992）引用 Kimberling 的估计，5% 到 10% 的 USH2 家族与 1 号染色体的该区域没有连锁。通过对 68 个 Usher II 家族的标记数据分析，Kimberling 等人（1995）将 USH2A 基因置于标记 D1S237 和 D1S229 之间的 2.1-cM 区域。转化生长因子β-2（190220）的基因和同源域框HLX1（142995）的基因由于其定位于这些侧翼标记之外而作为候选基因被排除。早期发现的遗传异质性在6个新家族中得到证实，无关联的Usher II家族的比例估计为12.5%。

皮克-达尔等人（1996）研究了 29 个具有 2 型 Usher 综合征临床表现的荷兰家庭与 1q41 标记的连锁。在 26 个家庭中显示了与 1q41 的连锁；因此，这些家庭中 90% 患有 IIa 型亚瑟综合症。三个家族与 1q41 标记没有连锁；这些家庭可能患有 IIb 型亚瑟综合症。其中一个家族也与 3q 标记无关，不包括 3 型 Usher 综合征（276902）；其他 2 个家族的 3q 标记结果尚无定论。USH2A 基因与侧翼位点的特定等位基因之间没有显着关联。

贝桑特等人（1998）进一步细化了4个家族的USH2A基因座。他们将 AFM143XF10 定义为新的着丝粒侧翼标记，将 AFM144XF2 定义为 USH2A 基因座的端粒侧翼标记。贝桑特等人（1998）指出该区域完全包含在 CEPH 库的 3 个 YAC 中：867g9、919h3 和 848b9。

▼ 分子遗传学

Eudy 等人在 96 名 IIa 型 Usher 综合征患者中进行了研究（1998）在 USH2A 基因中发现了 3 个突变（608400.0001-608400.0003），所有这些突变都会导致移码和过早终止。2299delG 突变（608400.0001）是最常见的突变等位基因，发生在 21 例中。

Weston 等人在对 57 名孤立 USH2A 先证者进行的突变搜索中（2000）鉴定了 USH2A 基因中的 15 个突变。2299delG 突变是最常见的突变等位基因，在 192 个等位基因中的 31 个中观察到（16%）。

van Wijk 等人在 12 名无关的 Usher 综合征患者中，每名患者的 USH2A 基因外显子 1 至 21 都有 1 个突变（2004）在他们确定的 51 个新外显子中发现了第二个致病性 USH2A 突变。新突变包括3种不同的截短突变和2种错义突变（参见例如608400.0007-608400.0009）。新外显子中致病性突变的存在表明，USH2A 蛋白的至少一种推定的长亚型在听力和视觉中发挥作用。

阿勒等人（2006）在 32 名患有 Usher 综合征、非综合征性视网膜变性或非综合征性耳聋的西班牙患者中，发现了 14 名无血缘关系的 USH2A 基因突变，在筛选 USH2A 基因的前 21 个外显子后，未发现其中 2 种致病突变。van Wijk 等人鉴定的 51 个新外显子的分析（2004）和 Adato 等人鉴定的 2 个新外显子（2005）产生了 14 个新突变，包括 7 个错义、5 个移码、1 个重复和 1 个推定的剪接位点突变。大多数患者此前已被 Aller 等人报道过（2004）。所有具有 2 个突变的个体均被临床诊断为 IIa 型 Usher 综合征。

为了探索斯堪的纳维亚 USH2 病例中 USH2A 致病突变的范围，Dreyer 等人（2008）对来自 118 个无关家庭的患者的全长 USH2A 基因进行了广泛的 DNA 序列分析，其中 27 个先前已发现携带外显子 1 至 21 突变。总共鉴定了 122 个 USH2A DNA 序列改变，其中 57 个被预测为致病性，7 个被认为具有不确定的致病性，58 个被预测为良性变异。在 36 个新的致病性 USH2A 突变中，31 个位于外显子 22 至 73，特异于长亚型（参见例如 608400.0013）。在 118 个家庭中的 89 个（75.4%）中发现了 USH2A 突变。在这 89 个家族中，有 79 个家族（88.8%）发现了 2 个致病突变，而 10 个家族（11.2%）的第二个突变仍未发现。在 5（4.

严等人（2009）在 20 名欧洲血统的 IIa 型 Usher 综合征美国患者中，有 12 名（60%）发现了突变 USH2A 等位基因。7 名（35%）患者仅有 1 个致病性突变，8 名患者没有 USH2A 突变。有 5 个新突变和 5 个先前报道的突变，包括 3 个错义突变、3 个移码突变和 4 个无义突变。2299delG突变最为常见，占突变等位基因的38.9%。

USH2的遗传异质性

Besnard 等人在 31 名与 USH2A 基因座无关的法国 USH2 患者（608400）中进行了研究（2012）分析了GPR98和WHRN基因：发现10名患者有GPR98突变，2名患者有WHRN突变。对其余 19 名患者进行了 PDZD7 基因分析，但没有检测到有害突变。随后对 19 名突变阴性患者的表型进行重新评估，发现其中 12 名患者有非典型听力和/或眼科损伤，2 名患者具有肾损伤或畸形等临床特征，表明可能患有另一种综合征。贝斯纳德等人（2012）得出的结论是，GPR98 突变在引起 USH2 的突变中占很小但很重要的比例（6.4%），而 WHRN 突变只占很小的比例（1.3%）。

▼ 基因型/表型相关性

为了研究基因型/表型相关性，Aller 等人（2004）对 191 名患有综合征性或非综合征性视网膜疾病或非综合征性听力障碍的无关西班牙患者进行了 USH2A 基因 2299delG（608400.0001）和 C759F（608400.0006）突变的筛查。他们发现，2299delG 突变存在于具有 II 型 Usher 综合征或非典型 Usher 综合征临床症状的患者中，而 C759F 突变，无论是否与 2299delG 突变相关，都在非综合征性视网膜色素变性病例中被发现。阿勒等人（2004）得出结论，RP 患者的感音神经性听力损失可能取决于存在的 USH2A 等位基因变异的性质和关联。他们建议患有非综合征性 RP 和 USH2A 突变的患者应检查听觉功能。

Schwartz 等人在 3 名患有 USH2C 的同胞（605472）和 14 名患有 USH2A 的患者中进行了研究（2005）研究了视网膜疾病的表达。患有USH2C的同胞在所有视网膜区域都表现出异常的光感受器介导的功能，并且视杆细胞功能障碍大于视锥细胞功能障碍。USH2A 具有更广泛的疾病表达谱，包括某些视网膜区域功能正常的患者。当检测到异常时，视杆细胞功能障碍多于视锥细胞功能障碍。USH2C和USH2A的视网膜微观结构都存在外核层厚度损失的异常。囊性黄斑病变使两种基因型的视网膜中央结构变得复杂。

伯纳尔等人（2005）研究了 28 名西班牙 II 型 Usher 综合征患者，鉴定出 USH2A 基因中 10 种不同的致病性突变和 17 种多态性。他们观察到来自 2 个不相关家庭的同胞对存在不一致的表型，并指出 Liu 等人（1999）报道了 II 型 Usher 综合征同卵双胞胎的临床差异，并表明 USH2A 基因表达的变异不仅仅由遗传因素决定。

埃伯曼等人（2010）研究了 2 位患有 USH2A 的法裔加拿大姐妹，她们的 USH2A 基因（608400.0003）中的 4338delCT 突变是纯合的，在其中一位发病较早、视网膜疾病更严重的姐妹中，他们在 PDZD7 基因（612971.0001）中发现了一个额外的从头杂合移码突变。另一个妹妹不存在 PDZD7 突变，她的视网膜表型要温和得多。埃伯曼等人（2010）得出结论，PDZD7 是 USH2A 患者的视网膜疾病调节剂。

阿巴迪等人（2012）分析了 100 名 USH2 患者的听力学结果，其中 88 名具有 USH2A 突变，10 名具有 GPR98 突变，2 名具有 WHRN 突变。诊断听力损失的中位年龄为 5 岁（范围为 8 个月至 31 岁），但有些患者可能发病较早。亚瑟综合症的中位年龄为 34.5 岁。大多数患者（76%）患有中度听力损失，大多数（66%）听力图轻微下坡。中位纯音平均值（PTA）为 59.7 dB。USH2A和GPR98突变的患者之间没有显着差异，但GPR98病例的严重听力损失比例（40%）高于USH2A病例（16%）。在所有组中，截止频率为 500-1000 Hz。存在一些家庭内部差异。总的来说，阿巴迪等人。

▼ 群体遗传学

德雷尔等人（2001）提供的数据表明，USH2A 2299delG 突变（608400.0001）的广泛地理分布是祖先突变的结果，该突变由于移民而遗传到整个欧洲并进入新世界。各种研究报告了 Usher 综合征患者的一系列频率（从 0.16 到 0.44），具体取决于患者的地理来源。德雷尔等人（2001）对 116 名无关的 Usher 综合征 IIa 型患者的 DNA 样本进行了单倍型分析；这些患者来自 14 个国家，代表 148 2299delG 等位基因。根据 USH2A 基因内的 6 个单核苷酸多态性（SNP），在一组正常染色体中观察到 12 个核心单倍型。然而，在他们的患者分析中，只有 1 个核心单倍型与 2299delG 突变相关。

欧阳等人（2004）证实2299delG是USH2A中最常见的突变，占病理等位基因的77.5%。在 24 名患者中，有 5 名患者的 2299delG 突变以纯合状态存在；3.它以与其他突变的复合杂合状态存在；16 中它以杂合状态存在。

埃伯曼等人（2009）在来自魁北克省和新不伦瑞克省（前阿卡迪亚）的 9 个法裔加拿大人家庭中，有 4 个患有 IIa 型 Usher 综合征家庭中发现了纯合 USH2A 突变（4338delCT; 608400.0003）。来自另外 2 个家族的受影响个体携带杂合性突变。总共，4338delCT 突变占 18 个疾病等位基因中的 10 个（55.6%）。单倍型分析表明存在创始人效应。研究结果表明，阿卡迪亚人和魁北克人有着共同的祖先。

▼ 历史

Hmani-Aifa 等人（2009）在 Usher II 综合征家族中鉴定出 GPR98 突变，该突变先前定位于染色体 3p23-p24.2 上的 USH2B 基因座。他们的结论是 USH2B 基因座不存在，因此撤回了基因座指定。