丙酮酸脱氢酶复合物，组分X; PDHX

PDX1
丙酮酸脱氢酶复合物，E3 结合蛋白亚基；E3BP
丙酮酸脱氢酶复合物，含硫醇成分 X

HGNC 批准的基因符号：PDHX

细胞遗传学位置：11p13 基因组坐标（GRCh38）：11:34,915,828-34,996,127（来自 NCBI）

▼ 描述

PDHX 基因编码丙酮酸脱氢酶（PDH）复合物的 X 成分。For a detailed description of the pyruvate dehydrogenase complex, see 300502. The mammalian PDH complex differs from that in E. coli and from the other mammalian α-keto acid dehydrogenases by the presence of a 53-kD protein called protein X. Component X binds to the E3（238331） component of the PDH complex（Robinson et al., 1990; Aral et al., 1997）.

▼ 克隆与表达

阿拉尔等人（1997）鉴定并测序了一个 cDNA，该 cDNA 编码丙酮酸脱氢酶多酶复合物的酵母蛋白 X 成分（PDX1）的明显人类直向同源物。他们利用“数据库克隆”策略（“计算机克隆”或“网络基因组学”）克隆了人类 PDX1 cDNA。该开放解读码组编码一个 501 个氨基酸的蛋白质序列，与酵母 PDX1 基因编码的序列有 20% 的同一性，与 PDH 的脂酰基转移酶组分 E2（E2; 608770）编码的序列有 40% 的同一性，并且包含硫辛酰基结构域。序列比较表明PDHX蛋白含有E3结合域。Northern 印迹分析表明，主要的 2.5 kb PDX1 mRNA 主要在人类骨骼和心肌中表达，但在其他组织中也以低水平存在。

凌等人（1998）对编码人类蛋白质成分 X 的 cDNA 进行了克隆、测序和表征。

Gawin 等人通过在 11 号染色体区域寻找与 WAGR 综合征（194072）相关的基因，（1999）鉴定并克隆了 PDX1。对几种人体组织的 Northern 印迹分析检测到，在所有检查的组织中，2.8 kb 转录物的表达存在差异，其中在心脏和骨骼肌中表达最高。在所有受检查的成年小鼠组织以及所有发育阶段的胚胎小鼠中也检测到了强大的 Pdx1 表达。小鼠胚胎原位杂交显示，Pdx1在心脏和骨骼肌中表达较强，而在神经组织和牙齿原基中表达较弱。

布朗等人（2002）将 PDX1 基因的产物称为 E3 结合蛋白（E3BP）。

▼ 基因结构

Mine 等（2007）指出 PDHX 基因包含 11 个外显子，跨度为 86.7 kb。

▼

通过荧光原位杂交分析，使用含有 P1 衍生的人工染色体（PAC）的人类 PDHX 基因，Aral 等人（1997）将 PDHX 基因亚定位于染色体 11p13。Ling 等人通过结合体细胞杂交和辐射杂交作图、YAC 重叠群和 PAC 分析以及荧光原位杂交（1998）将 PDHX 基因分配给染色体 11p13。

▼ 分子遗传学

在 4 名患有新生儿乳酸血症和 X 蛋白成分缺乏（PDHXD; 245349）的患者中，Aral 等人（1997）鉴定了 PDHX 基因中的 2 个不同的纯合突变（608769.0001 和 608769.0002）。另一名患者没有 PDHX mRNA 表达。

凌等人（1998）报道了一例通过免疫学鉴定的蛋白 X 缺陷，PDH 复合物活性降低，且 E1-α 亚基（PDHA1; 300502）或 E1-β 亚基（PDHB; 179060）没有突变。他们发现该患者的 PDHX 基因（608769.0003）存在纯合 4 bp 缺失。

Brown 等人在 2 名患有丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺乏症的无关患者中进行了研究（2002）鉴定了 PDHX 基因的突变（608769.0004 和 608769.0005）。

Mine 等人在一名患有丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺陷的 25 岁男性中（2007）鉴定了 PDHX 基因中 2 个突变的复合杂合性（608769.0007 和 608769.0008）。其中一个突变是全长 LINE-1 元件逆转录转座插入导致的大缺失，这是一种导致人类遗传疾病的新机制。

纳吉马巴迪等人（2011）对 136 个近亲家庭（超过 90% 是伊朗人，不到 10% 土耳其或阿拉伯人）进行了纯合性作图，随后进行了外显子富集和下一代测序，孤立了常染色体隐性智力障碍的综合征或非综合征形式。在父母为堂兄弟姐妹的8500234家庭中，他们发现所有3个患有智力障碍、小头畸形和共济失调的孩子都存在PDHX基因纯合突变（608769.0010）。父母均为携带者，并有 1 名未受影响的孩子。

伊万诺夫等人（2014）在罗姆人群体中发现了一个始祖突变，这解释了罗姆族儿童中一半以上的先天性乳酸性酸中毒病例（608769.0011）。

▼ 等位基因变体（11 个选定示例）：

.0001 丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺乏症
PDHX，85-BP DEL，NT78
患有新生儿乳酸血症和 PDHX 蛋白缺乏症（PDHXD；245349）的患者最初由 Geoffroy 等人报道（1996），阿拉尔等人（1997）发现 PDHX 基因中从核苷酸 78（78del85）开始的 85 bp 缺失具有纯合性，导致移码并预测为 25 个氨基酸的截短蛋白质。在突变报告发布时，患者正在接受医生监督的低血糖生酮饮食方案，这极大地改善了她的代谢状况。患者1岁时状况良好。

.0002 丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺乏症
PDHX、59-BP DEL、NT965
2 名葡萄牙裔男性同胞患有先天性乳酸性酸中毒和 PDHX 蛋白缺乏症（PDHXD；245349），最初由 Marsac 等人报道（1993），阿拉尔等人（1997）鉴定出 PDHX 基因中核苷酸 965（965del59）处的纯合 59 bp 缺失，导致移码并预测为 321 个氨基酸的截短蛋白质。男孩的父母是有血缘关系的。

.0003 丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺乏症
PDHX、4-BP DEL、125GAAG
在意大利北部小镇一名患有进行性神经系统恶化和乳酸血症的 10 岁男性中，Ling 等人（1998）在 PDHX 基因中发现了一个纯合的 4-bp 缺失。丙酮酸脱氢酶复合物缺乏伴 X 蛋白缺陷（PDHXD; 245349）的诊断是基于免疫组织化学发现皮肤成纤维细胞中 PDH 活性仅为 16%，且 X 蛋白成分减少。该缺失涉及线粒体靶向信号序列中位置 125-128 的核苷酸 GAAG，预计会在氨基酸 35 之后产生终止密码子。

.0004 丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺乏症
PDHX、IVS5DS、GA
对于新生儿乳酸性酸中毒和 X 成分缺乏症（PDHXD；245349）的患者，Brown 等人（2002）在 PDHX 基因内含子 5 的保守 GT 二核苷酸供体剪接位点中鉴定出纯合 G 到 A 的转变。该突变导致一些转录本中外显子 5 和外显子 6 的缺失。一名女性同胞在新生儿期因严重乳酸酸中毒死亡。父母是堂兄弟姐妹。

.0005 丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺乏症
PDHX，IVS8AS，GA，-1
在一名发育迟缓和癫痫发作的女性中，发现其 X 成分缺乏症（PDHXD；245349），Brown 等人（2002）在 PDHX 基因内含子 8 的剪接受体位点的保守 AG 二核苷酸中鉴定出纯合的 G 到 A 转变。父母双方都是突变杂合子。

.0006 丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺乏症
PDHX，1-BP DEL，620C
对于患有新生儿先天性乳酸酸中毒和 X 成分缺乏症（PDHXD；245349）的新生女婴，Dey 等人（2003）在 PDHX 基因的外显子 5 中鉴定出纯合 1-bp 缺失（620delC），从而产生截短的蛋白质。

.0007 丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺陷
PDHX，46-KB DEL
在一名患有丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺陷（PDHXD; 245349）的 25 岁男性中，Mine 等人（2007）鉴定了 PDHX 基因外显子 6 中 46 kb 缺失（核苷酸 61273 至 107768）和 742C-T 转变的复合杂合性，导致 gln248 至 ter（Q248X；608769.0008）取代。PDHX 基因中 46 kb 的缺失与全长 LINE-1（L1）元件的整合相结合。PCR 和测序表明，推导的底部链和顶部链切割位点与共有的 L1 核酸内切酶靶序列一致，而全长 L1 元件后面跟着一个 Poly（A）尾。我的等人（2007）提出了一种“模板跳跃”模型作为全长 L1 元件逆转录转座插入的机制。这种突变等位基因遗传自患者未患病的母亲，Q248X突变遗传自患者的父亲。临床上，患者在 3 岁时表现出与痉挛性截瘫和构音障碍相关的精神运动迟缓。7岁时，他反复出现急性肌张力障碍的姿势，但通过生酮饮食消失了。血清乳酸正常，但脑脊液乳酸和丙酮酸升高。脑部 MRI 显示胼胝体萎缩，壳核高信号。成纤维细胞和淋巴细胞中的PDH复合物活性分别为正常值的19%和30%。蛋白质印迹分析未检测到 E3 结合蛋白。我的等人（2007）指出，在该患者中发现的 L1 逆转录揭示了导致人类遗传疾病的新机制。患者在 3 岁时表现出与痉挛性截瘫和构音障碍相关的精神运动迟缓。7岁时，他反复出现急性肌张力障碍的姿势，但通过生酮饮食消失了。血清乳酸正常，但脑脊液乳酸和丙酮酸升高。脑部 MRI 显示胼胝体萎缩，壳核高信号。成纤维细胞和淋巴细胞中的PDH复合物活性分别为正常值的19%和30%。蛋白质印迹分析未检测到 E3 结合蛋白。我的等人（2007）指出，在该患者中发现的 L1 逆转录揭示了导致人类遗传疾病的新机制。患者在 3 岁时表现出与痉挛性截瘫和构音障碍相关的精神运动迟缓。7岁时，他反复出现急性肌张力障碍的姿势，但通过生酮饮食消失了。血清乳酸正常，但脑脊液乳酸和丙酮酸升高。脑部 MRI 显示胼胝体萎缩，壳核高信号。成纤维细胞和淋巴细胞中的PDH复合物活性分别为正常值的19%和30%。蛋白质印迹分析未检测到 E3 结合蛋白。我的等人（2007）指出，在该患者中发现的 L1 逆转录揭示了导致人类遗传疾病的新机制。脑部 MRI 显示胼胝体萎缩，壳核高信号。成纤维细胞和淋巴细胞中的PDH复合物活性分别为正常值的19%和30%。蛋白质印迹分析未检测到 E3 结合蛋白。我的等人（2007）指出，在该患者中发现的 L1 逆转录揭示了导致人类遗传疾病的新机制。脑部 MRI 显示胼胝体萎缩，壳核高信号。成纤维细胞和淋巴细胞中的PDH复合物活性分别为正常值的19%和30%。蛋白质印迹分析未检测到 E3 结合蛋白。我的等人（2007）指出，在该患者中发现的 L1 逆转录揭示了导致人类遗传疾病的新机制。

.0008 丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺陷
PDHX，GLN248TER
用于讨论 Mine 等人在丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺陷（PDHXD；245349）患者中以复合杂合状态发现的 PDHX 基因中的 gln248-to-ter（Q248X）突变（2007），参见 608769.0007。

.0009 丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺陷
PDHX，3,913-BP DEL
Schiff 等人在一名患有丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺陷症（PDHXD; 245349）的近亲父母出生的女孩中（2006）鉴定出 PDHX 基因中的纯合 3,913 bp 缺失，包括内含子 9 的末端、外显子 10 和内含子 10 的开头，并预测会产生截短的蛋白质。丙酮酸脱氢酶复合物活性为正常值的26%。她在婴儿期就出现整体发育迟缓、轻度痉挛性截瘫和小脑体征。14 岁时，她出现癫痫持续状态并接受丙戊酸治疗。两周后，她表现出严重的代谢和神经代偿失调，血清和脑脊液乳酸升高，昏迷，肌张力障碍，基底节和皮质下白质双侧高信号强度。

.0010 丙酮酸脱氢酶 E3 结合蛋白缺乏症
PDHX、ARG15HIS
在 8000234 家庭的 3 名儿童中，他们患有智力障碍、小头畸形和共济失调（PDHXD；245349），Najmabadi 等人（2011）在 PDHX 基因的基因组坐标 chr11:34894822（NCBI36）处鉴定出纯合的 G 到 A 转变，导致 arg15 到 hiss（R15H）取代。父母是远房表兄弟姐妹，都是携带者。他们育有 1 个健康的孩子。

.0011 丙酮酸氢化酶 E3 结合蛋白缺陷
PDHX，ARG446TER
Ivanov 等人在保加利亚 31 名患有先天性乳酸性酸中毒和 PDHX 蛋白缺乏症（PDHXD; 245349）的患者中，发现了 19 名患者（2014）检测到 PDHX 基因中 c.1336C-T 转换的纯合性，导致 arg446 到 ter（R446X）取代。来自匈牙利的其他纯合子患者以及罗马尼亚和斯洛伐克人群对照中的携带者表明欧洲罗姆人人群中存在广泛的突变。20 名纯合子的临床表型相对同质，出生后最初几天或几个月的乳酸性酸中毒危象是最常见的初始表现（20 名患者中的 15 名），而较小组中的主要表现是精神运动发育迟缓和/或婴儿期癫痫发作（20 名患者中的 5 名）。