膀胱外翻和尿道上复合体; BEEC

膀胱外翻和尿道上裂复合体（BEEC） 是一种前中线缺损，其表现形式多样，累及脐下腹壁，包括骨盆、尿道和外生殖器（Gearhart 和 Jeffs，1998）。BEEC 是最严重的泌尿系统出生缺陷之一，因为慢性和反复感染对肾功能的影响，对节制、性功能和发病率产生深远影响。“外翻”一词源自希腊语作品 ekstriphein，字面意思是“从里到外翻转”，由 Chaussier 于 1780 年首次使用。

马丁内斯-弗里亚斯等人（2001） 强调泄殖腔外翻和膀胱外翻是原发性发育区域缺陷的两种不同表现。泄殖腔外翻是 OEIS（脐膨出-外翻-肛门闭锁-脊柱缺陷）复合体（258040） 的一个特征。泄殖腔外翻包括共同泄殖腔的持续性和外翻，该泄殖腔接收输尿管、回肠和发育不全的后肠，并与生殖结节和耻骨支融合失败、腰骶椎发育不完全、脊柱闭合不全、肛门闭锁、男性隐睾和尿道上裂以及男性苗勒氏管衍生物异常相关。女性，以及广泛的泌尿道异常。脐膨出很常见，大多数患者只有一条脐动脉。

路特等人（2016） 回顾了 BEEC 的流行病学、潜在机制和动物模型。他们将 BEEC 描述为一系列不同严重程度的畸形，其中尿道上裂是最轻微的表型，典型的膀胱外翻是最常见的，泄殖腔外翻是最严重的形式。大约三分之一的病例存在泌尿系统畸形，包括异位肾、肾发育不全和/或肾积水。经常报道涉及胃肠道、骨骼、脊柱和泌尿生殖系统的其他畸形，包括隐睾和生殖器不明。作者指出，一些人认为泄殖腔外翻与经典膀胱外翻具有不同的胚胎学起源。

▼ 临床特征

Utsch 等人（2006） 报道了一名患有典型膀胱外翻的新生女婴。产前超声检查显示腹壁突出和单脐动脉。出生后，她被发现有联合分离、尿道上沟开放、阴蒂和小阴唇裂、膀胱板开放以及阴道重复。此外，她还患有与 Epstein 综合征（155100） 一致的巨血小板减少症和 MYH9 基因杂合突变（160775.0012）。乌奇等人（2006） 指出，虽然 MYH9 突变以前并未与泌尿生殖畸形相关，但该突变可能在该患者的膀胱外翻中发挥了作用。

▼ 遗传

Messelink 等人（1994）发现了18个家族病例的报告。其中包括来自 6 个报告系列的 16 名患者，总共 682 名患者以及 Glaser 和 Rossiter Lewis（1961） 分别描述的 2 例病例。梅塞林克等人（1994） 描述了 2 位受影响的表兄弟姐妹以及受影响的父母和孩子。

在文献综述中，Reutter 等人（2003） 发现，虽然大多数病例是零星发生的，但据报道，有 11 个家庭中至少有 2 名成员存在 BEEC。根据他们对报告病例的分析，11对同卵双胞胎中有5对是一致的，所有5对异卵双胞胎都是不一致的，还有2对未确定合子的双胞胎是一致的。

夏皮罗等人（1984） 在患有 BEEC 的父母所生的 215 个后代中，发现了 3 名患有孤立性膀胱外翻的儿童。因此，这些后代的外翻复发风险为每 70 名活产婴儿中就有 1 人，这被认为是普通人群的 400 倍。

路特等人（2003） 指出，已报告了 29 个有多位成员患有 BEEC 的家庭。他们通过2个膀胱外翻支持小组找到了新的家庭，并报告了6个新家庭出现了2次BEEC，其中1个家庭的先证者是近亲结婚的产物；他们还发现了4对不和谐的双胞胎。

路特等人（2007） 用 BEEC 分析了 48 对先前报告的双胞胎和 8 对新双胞胎，发现同卵（MZ） 和异卵（DZ） 双胞胎之间的配对一致性率显着不同（分别为 45% 和 6%；p = 0.009）；先证一致性率也存在显着差异（分别为 62% 和 11%；p = 0.0003），强烈表明遗传因素在 BEEC 的发展中发挥着重要作用。路特等人（2007） 指出，MZ/DZ 先证一致性比率为 5.6:1，这意味着如果双胞胎受到影响，同卵双胞胎受影响的可能性是异卵双胞胎的 5.6 倍，这表明来自多个位点的遗传影响可能是乘性的，而不是加性的。

▼ 群体遗传学

在欧洲血统个体中，BEEC 的患病率估计为每 30,000 至 40,000 名活产婴儿中就有 1 人患有 BEEC，男女比例为 2.3:1（Shapiro 等人，1984 年；Utsch 等人，2006 年）。

为了描述膀胱外翻的流行病学，Siffel 等人（2011） 使用了国际出生缺陷监测和研究信息交换所 22 个参与成员项目的数据。所有病例均经过审查并分类为孤立病例、综合征病例或伴有多种先天性异常的病例。西菲尔等人（2011） 估计了膀胱外翻的总患病率，并计算了各种母亲和病例特征的频率和比值比。26,355,094 名新生儿中总共发现了 546 例病例。膀胱外翻的总患病率为每 100,000 名新生儿 2.07 例（95% 置信区间 1.90-2.25），参与该研究的监测项目的患病率在 0.52 至 4.63 之间变化。男性膀胱外翻的发生率几乎是女性病例的两倍。孤立病例的比例为71%。患病率似乎随着孕产妇年龄类别的增加而增加，特别是在孤立病例中。膀胱外翻的总患病率因地理区域而异，这很可能是由于病例登记的差异所致。西菲尔等人（2011）表明男性病例和高龄母亲的总患病率较高，特别是在孤立病例中，值得进一步关注。

▼ 分子遗传学

Rieke 等人（2020） 对 690 名 BEEC 患者的候选基因 SLC20A1（137570） 进行了重新测序，其中包括 42 名尿道上裂患者、564 名典型膀胱外翻患者和 84 名泄殖腔外翻患者（参见 OEIS 复合体，258040）。他们在一名患有典型膀胱外翻的女性患者（家族 2）中发现了从头错义突变（V298A）。在第 3 个家族中，一位患有耻骨联合分裂的母亲和患有典型膀胱外翻的儿子是 SLC20A1 中 K441Q 错义变异的杂合子。转染 HEK293 细胞的功能分析显示，两种变体的表达和磷酸盐摄取与野生型 SLC20A1 相似。然而，与野生型相比，用变体转染的细胞中存在细胞凋亡标记物（CC3；605628）水平较低的趋势。

▼ 动物模型

Slaughenhoupt 等（1996）报道了通过子宫内手术操作诱导的胎儿羔羊膀胱外翻的可重复模型。

斯特克等人（2002） 发现恒河猴和人类新生儿自然发生的膀胱外翻具有相似的外观和解剖尺寸。