Gilbert综合症

葡糖醛酸化是增强许多水溶性化合物的许多亲脂性异种生物和内生生物消除的主要途径。UDP-葡萄糖醛酸糖基转移酶（UGT，或UDPGT；EC 2.4.1.17）催化从核苷酸糖向小的疏水分子（糖苷配基）中糖基的添加。UGT1A1编码至关重要的胆红素UGT（Ritter等，1992）。

UGT1A基因复合体

细胞遗传学位置：2q37.1
基因座标（GRCh38）：2：233,760,269-233,773,299

几种UGT1A酶（包括UGT1A1）由2q37号染色体上的UGT1A基因复合体编码。UGT1A复合体的5个引物区域包含13个串联排列的第一个外显子，包括4个假外显子，它们与UGT1A 3引物区域中的4个普通外显子相连。每个第一个外显子都有其自己的启动子元件。将9个有活力的第一个外显子孤立地剪接到2至5个通用外显子上，以生成9个具有独特5引物末端和相同3引物末端的UGT1A转录本。每个独特的第一个外显子编码的N端区域决定了受体底物的特异性，而4个共同外显子编码的246个氨基酸的C末端区域则指定了与共同供体底物UDP-葡萄糖醛酸的相互作用（Gong等， 2001）。

每个第一个外显子被认为是与UGT1A复合体中4个常见外显子连接的独特基因。有关比UGT1A1其它官能UGT1A蛋白质信息，请参见UGT1A3（606428），UGT1A4（606429），UGT1A5（606430），UGT1A6（606431），UGT1A7（606432），UGT1A8（606433），UGT1A9（606434），和UGT1A10（606435）。这4个UGT1A假基因分别命名为UGT1A2P，UGT1A11P，UGT1A12P和UGT1A13P。

▼ 命名法
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对于UDP糖基转移酶基因超家族的成员，Burchell等（1991）建议和Mackenzie等（1997）建议在根UGT符号后跟一个代表该家族的阿拉伯指趾，然后是一个字母，表示该亚科，然后是另一个阿拉伯指趾，表示单个基因。Mackenzie等（1997）指出，UGT1复合体包含至少12个启动子/第一个外显子，可以将其剪接并与第2至5个通用外显子连接。在这种命名法中，每个第一个外显子都被视为一个独特的基因。Mackenzie等（2005）提供了UGT基因超家族的命名法更新。

▼ 克隆和表达
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Ritter等人通过用保守的转移酶C端序列的探针筛选肝脏cDNA文库，然后是5引物RACE（1991）获得了编码UGT1A1和UGT1A4的cDNA（606429），它们分别称为HUGBR1和HUGBR2。序列分析预测，533个氨基酸的UGT1A1蛋白在N末端与UGT1A4的序列相似性为66％，其中包含潜在的N-连接糖基化位点，并在287位密码子后完全相同。Northern印迹分析揭示了2.6-kb转录本的表达。在肝脏中。

Wooster等（1991）确定了人类肝脏UDP葡糖醛酸糖基转移酶的序列，并得出结论，胆红素UDP葡糖醛酸糖基转移酶与酚UGTs来源于相同的大基因。

使用Northern印迹分析，Basu等（2004）检测到UGT1A1，UGT1A7（606432），UGT1A8（606433），UGT1A9（606434）和UGT1A10（606435）的组织特异性表达。UGT1A1在肝脏中高表达，在小肠和直肠中度表达，在甲状腺，脊髓，气管，子宫和食道中表达较弱。原位杂交显示十二指肠肠上皮细胞中UGT1A1的表达最高，回肠粘膜层和结肠粘液杯状细胞的表达逐渐降低。

吉拉德等（2007）指出，通过将UGT1A基因复合体中的13个独特的第一个外显子与4个普通外显子交替剪接，可生产出具有不同N末端一半的9个UGT1A蛋白。他们显示，通过选择性剪接还产生了9个另外的UGT1A蛋白，导致包含了一个新的公共区域外显子，外显子5b。吉拉德等（2007年）将9种原始UGT1A蛋白称为“ isoform-1”，将9种新蛋白称为“ isoform-2”。同时包含外显子5A和5B的UGT1A变体与仅包含外显子5B的UGT1A变体具有相同的ORF，因此产生同种型2。预测的isoform-2蛋白缺少外显子5A编码的C端跨膜结构域，但外显子5B编码的10个氨基酸包含内质网保留的典型二赖氨酸基序。RT-PCR显示所有UGT1A剪接变体均以组织特异性方式广泛表达。尽管有例外，但含外显子5B的转录本通常与它们各自的含外显子5A的转录本共表达。来自人体组织的微粒体的蛋白质印迹分析检测到分别为55和45 kD的UGT1A isoform-1和-2蛋白。吉拉德等（2007年）指出，UGT1A1 isoform-1和-2蛋白的表达在个体之间也存在显着差异。用转染的人胚胎肾细胞的微粒体进行糖基内切实验表明，两种UGT1A亚型都被糖基化。RT-PCR在大鼠和猴肝脏cDNA文库中检测到含有同源外显子5b的Ugt1a变体，表明产生UGT1A isoform-2的剪接机制得以保留。

▼ 基因结构
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UGT1A基因复合体

RGT1基因包含至少12个不同的启动子/第一个外显子，剪接至第2至5个通用外显子，从而形成具有独特N末端和保守的246个氨基酸的C末端的分开的UGT1A形式Ritter等（1992）。这些UGT1A形式均具有独特的底物特异性（请参见Tukey和Strassburg，2000年的表2 ）。

Moghrabi等（1993年）示意了UGT1基因复合物的组织，其中涉及恒定和可变区（Ritter等，1992）。

龚等（2001年）完成了对UGT1基因复合位点的描述，该位点跨越218 kb。他们提供了另外7个外显子1的证据，这些外显子通过UGT1A13P基因指定了UGT1A7。与编码UGT1A2P的外显子1类似，从UGT1A13P基因到UGT1A11P的外显子1是伪的。外显子在基因座延伸部分编码的mRNA种类主要是肝外的，在胃肠道中广泛分布。

吉拉德等（2007年）确定了在外显子4和5A之间的另一个UGT1A公共区域外显子，外显子5b。

▼ 测绘
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UGT1A基因复合体

哈丁等（1989，1990）被映射人类苯酚UDP-葡萄糖醛酸，它们被称为GNT1，染色体2。通过人/啮齿动物体细胞杂交，Moghrabi等。Van Es等人（1992）将编码人酚和胆红素UDP-葡糖醛酸糖基转移酶（UGT1A亚家族）的基因定位到2号染色体上（1993）将该基因定位到染色体2q37。

在Gunn大鼠中进行的经典育种研究表明，胆红素UGT和酚UGT基因在同一条染色体上相连（Nagai等，1988）。通过研究重组近交小鼠品系，Miles等（1991）将小鼠Ugt1的酚UGT基因定位于与人类2号染色体同源的1号染色体上。大鼠cDNA探针，Sato等（1992）同样地将该基因定位于小鼠1号染色体。

▼ 基因功能
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Ritter等人的功能分析（1991）表明UGT1A1具有葡萄糖醛酸活性。

在对UGT的综述中，Tukey和Strassburg（2000）指出，UGT1A1是唯一以胆红素为优选底物的同工型。UGT1A1对简单的酚，黄酮和C18类固醇也具有中等活性。它与复杂的酚和香豆素的活性低。

通过Northern印迹分析，Strassburg等（1997）显示，在恶性肝细胞癌中，UGT1A1以及其他肝脏UGT，包括UGT1A3（606428），UGT1A4（606429）和UGT1A9（606434），而不是UGT1A6（606431），均被下调。

由于血清胆红素浓度与冠心病风险之间存在反比关系，Lin等人（2003）在Framingham心脏研究中进行了全基因组扫描。他们的研究样本包括330个家庭，其中有1,394对同胞对，681个堂兄对和89个房室对。使用方差分量法，遗传力估计为49％+/- 6％，基因组扫描显示明显的证据表明血清胆红素与2q染色体连锁，在243 cM处的lod得分为3.8。峰值多点lod得分位于距UGT1A1基因1 cM的位置。Lin等（2003年）得出结论，UGT1A1可能是控制人群血清胆红素水平的主要基因。

Basu等（2004年）表明，UGT1A1，UGT1A7，UGT1A8，UGT1A9和UGT1A10代谢了多种化学物质，主要是类黄酮，蒽醌，碳氢化合物和简单的酚。根据特定的底物，它们还表现出不同的最佳pH值，并且它们对高底物浓度的反应也不同。UGT1A1主要在pH 6.4下具有活性。

吉拉德等（2007）显示，当使用UDP-葡萄糖醛酸作为共底物时，所有UGT1A isoform-2蛋白均对经典UGT1A底物无酶活性。但是，当UGT1A1，UGT1A7，UGT1A8和UGT1A9的isoform-1蛋白与它们各自的isoform-2蛋白共表达时，它们的糖基转移酶活性显着降低。吉拉德等（2007年）得出结论，UGT1A isoform-2蛋白充当活性UGT1A isoform-1蛋白的负调节剂。

Zahreddine等（2014年）确定了一种新型的对利巴韦林和Ara-C耐药的药物，并观察到GLI1（165220）和UGT1A酶家族在耐药细胞中升高。UGT1As向许多药物中添加了葡萄糖醛酸，从而改变了它们在各种组织中的活性。单独使用GLI1足以驱动依赖UGT1A的利巴韦林和Ara-C的葡萄糖醛酸苷化，从而产生耐药性。通过对GLI1的遗传或药理抑制，可以克服耐药性，从而揭示了在某些患者中克服耐药性的潜在策略。

▼ 分子遗传学
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血清胆红素定量性状基因位点

约翰逊等（2009年）结合了3个全基因组关联研究（弗雷明汉心脏研究，鹿特丹研究和AGES-雷克雅未克研究）的结果，以评估影响9464名个体血清胆红素水平的遗传因素（601816）。荟萃分析显示，对于GT颠换rs6742078（191740.0025；合并的p值小于5.0 x 10（-324）），遗传影响在UGT1A1基因座上有很强的复制性。在490位具有UGT1A1 * 28（191740.0011）和rs6742078基因型的个体中，他们发现这些标记处于高度连锁不平衡状态，这表明该信号可能归因于UGT1A1 * 28多态性。该rs6742078UGT1A1基因中的变异体解释了血清总胆红素水平变异的18％。

Suhre等（2011年）报道了使用具有非靶向代谢组学的GWAS对基因型依赖性代谢表型进行的全面分析。他们确定了37个与血液代谢物浓度相关的遗传基因座，其中25个显示出对GWAS异常高的效应大小，并且每个等位基因拷贝的代谢物水平差异达10％至60％。这些关联为先前研究中报道的许多与疾病相关的关联提供了新的功能见解，包括针对心血管和肾脏疾病，2型糖尿病，癌症，痛风，静脉血栓栓塞和克罗恩病的关联。Suhre等（2011）鉴定rs887829在与胆红素/ oleoylcarnitine比相关联2.9×10（-74）的p值的UGT1A基因。

未结合的高胆红素血症的遗传性疾病

在UGT1A1基因中的突变是负责I型和II型克里格勒-纳贾尔综合征（218800，606785）以及用于已知为吉尔伯特综合征（更常见的高胆红素血症温和143500）（Kadakol等人，2000）。I型患者对苯巴比妥治疗无反应，并且胆汁中仅发现微量的胆红素。II型Crigler-Najjar综合征和Gilbert综合征患者的胆红素转移酶活性均降低，并且对苯巴比妥给药有反应。UGT1A1中的突变也与某些母乳喂养黄疸有关（237900），这可能是吉尔伯特综合征的婴儿型和可诱导表型（Maruo et al。，2000）。

Ritter等人对患有I型Crigler-Najjar综合征的患者进行了研究（1992）确定了UGT1A1基因的纯合缺失（191740.0001）。该患者由近亲父母出生。

Moghrabi等（1993年）在一名11个月大的巴基斯坦血缘父母父母出生的I型Crigler-Najjar综合征患者中发现了UGT1A1基因的纯合突变（191740.0004）。该患者完全没有所有酚/胆红素UGT蛋白酶和免疫化学分析表明其在肝脏匀浆中的活性。

Seppen等（1994年）表明，根据突变cDNA在COS细胞中的表达，可以区分两种类型的Crigler-Najjar综合征。所有检查的I型患者均具有完全失活的酶；II型患者只有部分失活的酶。在一名II型患者中，残留活性为4.4％，在第二名患者中为38％。

Koiwai等人在两个可能无关的日本家庭中患有吉尔伯特综合征的受影响成员中（1995）确定了UGT1A基因的杂合突变（191740.0010）。在COS细胞中的表达研究表明，正常的UGT活性约为14％，而患者体内的酶促活性约为正常的30％，表明具有显性负作用。

在10例吉尔伯特综合征患者中，Bosma等人（1995）确定了在UGT1A1基因的5- primer启动子区域的TATAA元件中的纯合2-bp插入（TA）（191740.0011）。通常，在核苷酸-23和-38之间存在A（TA）6TAA元件。所有10例患者的A（TA）7TAA序列均为纯合子；这导致基因表达降低。在正常对照中发现（TA）7等位基因的频率为40％，表明它是多态性。因此，启动子突变似乎是吉尔伯特综合征的必要但非充分的因素。

山本等（1998）等在来自5个无关家庭的II型Crigler-Najjar综合症的7名日本患者中确定了UGT1A1基因的突变（参见，例如191740.0010；191740.0011）。

Maruo等（2000年）确定了短暂性家族性新生儿高胆红素血症患者的UGT1A1基因突变。在吉尔伯特综合征患者中发现了一些相同的突变（例如191740.0011）。

Petit等（2005年）将父本的染色体2等轴切记描述为I型Crigler-Najjar综合征的病因。患病儿童的外显子1具有纯合三核苷酸缺失，导致2个相邻的苯丙氨酸残基在170或171位缺失。蛋白质（191740.0006）。父亲是突变的杂合子。父亲和孩子都是UGT1A1基因启动子中野生型等位基因A（TA）6TAA的纯合子。母亲在UGT1A1基因的编码区没有突变，并且对A（TA）7TAA突变等位基因是纯合的。

Petit等（2006年）在13位患有II型Crigler-Najjar综合征的患者中，UGT1A1基因中鉴定出15种不同的突变，包括4种新的突变。

Strassburg（2008）对UGT1A1变异体在药物代谢中的作用进行了综述，并指出，吉尔伯特综合征患者的葡萄糖醛酸苷化变化会影响药物治疗，特别是对于治疗谱较窄的药物。

在tocilizumab的临床试验中，Lee等人（2011年）确定了2例丙氨酸氨基转移酶（ALT）和总胆红素升高的患者，在没有机理解释的情况下，预测药物引起严重肝损害的风险增加（Hy定律）。两名患者均为与吉尔伯特综合征相关的UGT1A1 * 28（191740.0011）和UGT1A1 * 60等位基因（rs4124874）纯合子。UGT1A1 * 28和3个其他单核苷酸多态性（SNP）与胆红素升高相关联的比值比大于25。Lee等（2011）的结论是rs6742078（191740.0025）占胆红素总差异的32％（p = 2.2 x 10（-53））。由于Tocilizumab引起的胆红素升高与肝毒性无关，因此Lee等人（2011）提出了基因分型在临床试验中的价值。

▼ 基因型/表型的相关性
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Kadakol等基于50多个UGT1A1致病突变（2000）提出了结构与UGT1A1功能的相关性。UGT1A1上游的TATAA元件的常见插入突变（191740.0011）导致表达水平降低。吉尔伯特综合征需要这种变异启动子的纯合性，但不足以表现出高胆红素血症，而高胆红素血症部分取决于胆红素的产生速率。UGT1A1的几个结构突变，例如G71R（191740.0016），据报道会导致UGT对胆红素的活性轻微降低，这与吉尔伯特综合征一致。当Crigler-Najjar型结构突变的杂合子携带者的正常等位基因包含Gilbert型启动子时，可观察到中等水平的高胆红素血症，与II型Crigler-Najjar综合征的诊断相符。Mackenzie等（1997）指出，在I型和II型Crigler-Najjar综合征中发现了分布在UGT1A1基因独特和共同外显子中的40多种不同的有害突变。

Kadakol等（2001）报道了4个家庭未结合的高胆红素血症。在一个家庭中，有2名婴儿的UGT1A1基因的启动子突变和结构突变（191740.0020）具有杂合性，表现为新生儿高胆红素血症，严重程度足以引起角膜肌。在另一个家族中，启动子突变和错义突变的复合杂合性表现为轻度高胆红素血症。在第三家族中，启动子突变和错义突变的纯合性（191740.0021）产生了II型Crigler-Najjar综合征。

Sugatani等（2002年）描述了UGT1A1启动子的苯巴比妥反应增强模块（PBREM）中的-3263T-G多态性，在日本人群中的频率为0.17。该多态性使转录活性降低至正常的60％。上山等人的研究。Maruo et al（1997）提出，单独的A（TA）7TAA并不是吉尔伯特综合征的主要病因，而且可能与未鉴定的缺陷有遗传联系（2004年）在11名高加索人和12名A（TA）7TAA纯合的日本患者中测试了2个多态性突变的连锁关系。所有23例患者的上述多态性也是纯合的，作者将其称为T-3279G，表明-3263T-G和A（TA）7TAA是相关的。Maruo等（2004年） 得出的结论是，两个突变共同导致的转录降低可能是吉尔伯特综合症所必需的。

通常在接受伊立替康（CPT-11）的癌症患者中观察到严重毒性。UGT1A1催化伊立替康的活性代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）的葡萄糖醛酸化。Innocenti等（2004年）发现具有TA indel 7/7基因型的患者（6名患者中的3名）比4/7（24名患者中的3名）和6/6（29名患者中的0名）更常见于4级中性粒细胞减少症（P = 0.001） ）。7/7患者相对于其余患者的4级中性粒细胞减少症的相对风险为9.3。与没有4级中性粒细胞减少症的患者相比，具有4级中性粒细胞减少症的患者的治疗前总胆红素水平显着更高。-3156G-A变体似乎可以区分TA indel基因型中总胆红素的不同表型。有人建议，-3156G-A变异体可能比以前报道的TA indel基因型更好地预测UGT1A1的状态。

▼ 人口遗传学
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Kaniwa等（2005年）研究人员从每个人口的150个样本中调查了非洲裔美国人，白种人和日本人UGT1A1基因多态性的种族差异。对外显子5的3-prime非翻译区中包括3个SNPs的七个多态性进行了基因分型。比较了3个种群的单倍型频率。3个人群中单倍型分布模式的差异表明，用UGT1A1进行脱毒的药物的毒性谱可能存在种族差异。在非裔美国人中发现了一种新型SNP 686C-T（P229L）。在COS-1细胞中表达的P229L UGT1A1对SN-38的固有清除率约为野生型的3％。Western印迹和实时RT-PCR的结果表明该变体的低葡糖醛酸化活性部分是由于其低稳定性。Kaniwa等（2005年）建议变体686C-T可能在CPT-11治疗或高胆红素血症患者中引起高毒性。

Akaba等（1998年）报道，在纯合子状态下导致吉尔伯特综合征的UGT1基因的G71R（191740.0016）突变在日本人，韩国人和中国人人群中普遍存在，其基因频率分别为0.13、0.23和0.23。Akaba等（1999年）表明，携带G71R突变的新生儿在第2天到第4天以基因剂量依赖性方式显着增加了胆红素水平，并且在需要光疗的新生儿中，这种突变的频率显着高于未进行光疗的新生儿。他们认为，G71R突变导致日本人新生儿高胆红素血症的高发。

▼ 历史
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gi原等（1991）使用了由Jackson等人克隆的cDNA的5引物EcoRI片段（1987）绘制他们推测是胆红素葡萄糖醛糖基转移酶的图。他们得出的结论是，通过对分类的染色体进行研究，该基因位于1号染色体上，并通过高分辨率原位杂交将其范围缩小至1q21-q23。然而，未经其知情或同意被任命为作者的Burchell（1991）报告说，所用探针（在实验室中制备）并非对胆红素UDPGT特异，而是对6-α-羟基胆汁相对非特异性的探针酸性UGT。胆红素UGT和酚UGT均由UGT1编码。

▼ 动物模型
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伊立替康（CTP-11）是一种抗肿瘤药，于1997年被批准用于5-氟尿嘧啶治疗难以治疗的转移性结直肠癌患者。伊立替康是细胞毒性生物碱喜树碱（CPT）的半合成类似物，喜树碱是从东方树喜树（Camtoptheca acuminata）获得的。伊立替康是拓扑异构酶-1酶（TOP1；126420）的抑制剂。它被组织和血清羧基酯酶生物转化为无活性代谢产物SN-38（7-乙基-10-羟基喜树碱），其抗肿瘤活性比伊立替康高100到1,000倍。SN-38被肝UGT葡萄糖醛酸化。伊立替康疗法的主要剂量限制性毒性是腹泻，据认为是腹泻继发于SN-38的胆汁排泄，其程度由SN-38葡萄糖醛酸苷化确定。Iyer等（1998）进行了一项研究，以鉴定参与SN-38葡萄糖醛酸化的UGT的特定同工型。从正常大鼠，正常人，Gunn大鼠和患有Crigler-Najjar I型综合征的患者的肝微粒体中筛选SN-38的体外葡萄糖醛酸化（218800）。在人类中发现体外SN-38葡糖醛酸苷形成率的受试者间差异很大。Gunn大鼠和Crigler-Najjar患者缺乏SN-38葡萄糖醛酸化活性。SN-38与胆红素葡萄糖醛酸化之间存在显着相关性，而对硝基苯酚与SN-38葡萄糖醛酸化之间的关系较弱。在HK293细胞中，仅在用UGT1A1同工酶转染的细胞中观察到完整的SN-38葡糖醛酸糖苷化。这些发现表明，伊立替康的代谢具有遗传易感性，表明UGT1A1活性低的患者（例如患有吉尔伯特综合征的患者）的伊立替康毒性风险可能增加。

Gunn大鼠是I型Crigler-Najjar综合征的出色动物模型，表现出Ugt1a1基因内单个鸟苷（G）的缺失。该缺陷导致移码和终止密码子过早，缺乏酶活性和高胆红素血症。Kren等（1999年）显示了永久性的纠正在Gunn大鼠肝脏中Ugt1a1基因缺陷，通过使用旨在促进基因组DNA内源性修复的RNA / DNA寡核苷酸的位点特异性置换核苷酸1206处不存在的G残基。将嵌合寡核苷酸与聚乙烯亚胺复合或封装在阴离子脂质体中，静脉内给药，并通过去唾液酸糖蛋白受体（ASGR1; 108360）靶向肝细胞）。通过PCR扩增，菌落提升杂交，限制性核酸内切酶消化和DNA测序确定G插入，并通过基因组Southern印迹分析确认。在整个6个月的观察期内，DNA修复具有特异性，高效和稳定，并且与血清胆红素水平降低有关。

Findlay等（2000）报道了从克隆的表达的胆红素UGT1A1和酚UGT1A9使从甲状腺T4和失活的大鼠T3释放的主要甲状腺激素葡萄糖醛酸化。Crigler-Najjar微粒体样品的结果表明，UGT1A1是肝脏中甲状腺激素葡萄糖醛酸化的主要贡献者，而大鼠T3是其优先底物。在肾脏微粒体中，甲状腺激素的葡萄糖醛酸化作用更为复杂，这表明可能不仅涉及UGT1A9亚型。这些同工型和其他UGT并未将具有生物活性的T3糖苷酸化，并且可能涉及了磺基转移酶。

Nguyen等（2008）发现Ugt1-/-小鼠在出生后8小时内出现了严重的黄疸，所有Ugt1-/-小鼠在2周内死亡。在Ugt1-/-小鼠中，未结合的胆红素的血清水平比Ugt1 +/-或野生型小鼠的血清水平高40至60倍，这与Crigler-Najjar I型疾病患者的水平相当。Ugt2依赖的葡萄糖醛酸化活性不受影响。微阵列分析表明，肝中Ugt1的缺失至少改变了350多个基因的表达1.5倍。受影响的基因包括那些参与细胞周期调控，激酶调控，脂肪酸和嘧啶代谢以及类固醇代谢的基因。

▼ 等位基因变异体（25个示例）：
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.0001 I型CRIGLER-NAJJAR综合征
UGT1A1，13-BP DEL，EX2
该变体已被命名为UGT1A1 * 2（MacKenzie et al。，1997）。

Ritter等人在由近亲父母出生的I型Crigler-Najjar综合征患者中（218800）（1992）确定了在UGT1A1基因的外显子2纯合的13个bp删除。父母双方都是等位基因杂合子，最初被称为UGT1 * FB。预计该突变将导致严重截短的胆红素转移酶同工酶的合成，该酶在C末端和蛋白质分子的特征膜（内质网）锚定部分缺乏高度保守的序列。

.0002 I型CRIGLER-NAJJAR综合征
UGT1A1，SER376PHE
该变体已被命名为UGT1A1 * 3（Mackenzie et al。，1997）。

在患有I型Crigler-Najjar综合征（218800）且肝中胆红素-UGT和苯酚-UGT活性均不足的患者中，Bosma等人（1992）发现UGT1A1基因的外显子4从C到T转换，导致ser376到phe（S376F）替换。

Erps等（1994年）在来自I型Crigler-Najjar综合征的近亲家庭的2个受影响的近亲中鉴定出纯合的S376F替代。该突变存在于所有UGT1编码的UDPGT中，包括主要的胆红素UDPGT同工型。

.0003 I型CRIGLER-NAJJAR综合征
UGT1A1，GLN331TER
该变体已被命名为UGT1A1 * 5（Mackenzie et al。，1997）。

在患有I型Crigler-Najjar综合征（218800）的患者中，Bosma等人（1992）发现UGT1A1基因第2外显子的3个引物上游向上游6 bp的C到T过渡，导致gn331到ter（Q331X）取代。尽管外显子2周围的剪接位点是正常的，但mRNA分析显示该患者中有132个核苷酸的缺失与外显子2的跳跃相对应。Q331R突变与外显子2跳跃的关系尚不清楚。在患有II型Crigler-Najjar综合征（606785）的患者中鉴定出涉及相同密码子的突变（Q331R; 191740.0005）。

.0004 I型CRIGLER-NAJJAR综合征
吉尔伯特综合症，包括
UGT1A1，ARG341TER
该变体被称为UGT1A1 * 10（Mackenzie等，1997）。

Moghrabi等人在一名11个月大的I型Crigler-Najjar综合征男性患者（218800）中出生，它来自巴基斯坦近亲（1993）确定了在UGT1A1基因的外显子3的纯合C到T转换，导致arg341到ter（R341X）替换。通过酶学和免疫化学分析，患者完全不存在所有酚/胆红素UGT蛋白，并且它们在肝脏匀浆中的活性。

Maruo等（2003年）报道了一个中国人，患有I型Crigler-Najjar综合征，由近亲父母出生，由于1021C-T过渡而成为R341X突变的纯合子。R341X突变杂合的家庭成员无症状。然而，发现3名吉尔伯特综合征的家庭成员（143500）是R341X的复合杂合子和一个包含2个突变的复杂等位基因（P229Q; 191740.0010和A（TA）7TAA; 191740.0011）。

.0005 II型CRIGLER-NAJJAR综合征
UGT1A1，GLN331ARG
该变体被称为UGT1A1 * 9（Mackenzie等，1997）。

Moghrabi等人的一名72岁的爱尔兰人患有II型Crigler-Najjar综合征（606785），由近亲父母生（1993）确定了在UGT1A1基因的外显子2的纯合A到G过渡，导致gln331到arg（Q331R）替换。该患者是Gollan等报道的兄弟之一（1975年）。最初诊断是在55岁时，是因为用苯巴比妥治疗后血清胆红素水平降低。尽管直到55岁都没有苯巴比妥治疗，但他没有表现出智力障碍的迹象。然而，检测到轻微的双侧意向震颤和一些非特异性的脑电图异常。在患有I型Crigler-Najjar综合征的患者中已鉴定出导致Q331提前终止密码子的突变（218800；请参阅Q331X，191740.0003）。

.0006 I型CRIGLER-NAJJAR综合征
UGT1A1，PHE170DEL
该变体已被称为UGT1A1 * 13（Mackenzie等，1997）。

Ritter等人在患有I型Crigler-Najjar的患者中（218800）（1993）确定了在UGT1A1基因的外显子1的170位的苯丙氨酸密码子的删除，取消了保守的二苯丙氨酸。与突变体相比，野生型酶的结构表明，活性中心的疏水特性对于代谢亲脂样底物至关重要。

Rosatelli等（1997年）确定了5名撒丁岛I型Crigler-Najjar综合征患者的phe170del突变。5个中有2个是同胞。其他3例患者的phe170del突变是纯合子，而同胞则是该突变和470insT突变的复合杂合子（191740.0012）。除2个phe170del突变的杂合子外，其他所有血清均显示正常的血清胆红素水平。这2位受试者是UGT1A基因启动子区域（191740.0011）中序列变异A（TA）7TAA的复合杂合子。

Petit等（2005年）描述了2号染色体的父亲等位线切割是Crigler-Najjar I型综合征的病因。患病的孩子在外显子1中具有纯合的三核苷酸缺失，导致该蛋白的170或171位的2个相邻苯丙氨酸残基中的1个缺失，并且对于野生型等位基因A（TA）6TAA是纯合的。

.0007 移至191740.0002

.0008 I型CRIGLER-NAJJAR综合征
UGT1A1，GLY309GLU
该变体已被称为UGT1A1 * 11（Mackenzie等，1997）。

Erps等人在一个7岁的I型Crigler-Najjar综合征女孩中（218800），由近亲父母出生（1994）确定了UGT1A1基因的纯合G到A过渡，导致了从gly309到glu（G309E）的取代。未受影响的父母和1个同胞对于该突变是杂合的。

.0009 I型CRIGLER-NAJJAR综合征
UGT1A1，CYS280TER
该变体已被命名为UGT1A1 * 25（Mackenzie等，1997）。

Aono等人在一名1岁的I型Crigler-Najjar综合征男孩中（218800）（1994）确定了在UGT1A1基因的外显子1纯合的840C-A颠倒，导致cys280对ter（C280X）替换。未受影响的父母和哥哥是该突变的杂合子。

.0010吉尔伯特综合征
包括CRIGLER-NAJJAR综合征，II型
UGT1A1，PRO229GLN
该变体被称为UGT1A1 * 27（Mackenzie等，1997）。

Koiwai等人在2个大概无关的日本家庭中患有吉尔伯特综合征的患病成员（143500）（1995）确定了UGT1A基因的杂合686C-A颠倒，导致pro229对gln（P229Q）替换。在COS细胞中的表达研究表明，正常的UGT活性约为14％，而患者体内的酶促活性约为正常的30％，表明具有显性负作用。由于，根据彼得斯等（1984），UGT以四聚体形式存在于内质网腔表面，吉尔伯特综合征患者的UGT活性水平降低可能是由于突变的UGT亚基和正常活性UGT亚基复合物的随机形成所致。内质网。

Yamamoto等人在患有II型Crigler-Najjar综合征的患者中（606785）（1998）确定了一个复杂的基因型，由P229Q突变的杂合性和2-bp插入突变的纯合性组成（191740.0011）。

Udomuksorn等（2007年）发现P229Q突变蛋白通过增加Km和降低Vmax使总胆红素葡萄糖醛酸苷化的体外清除率降低70％。其他基板的间隙减小量根据基板的不同而不同。

.0011吉尔伯特综合征
CRIGLER-NAJJAR综合征，II型，包括
双性双性恋，过渡性家族性新生儿，包括
双性双核，血清水平，数量性状位点1，包括
UGT1A1，2-BP INS，TA，TATAA ELEMENT，PROMOTER
该变体已被称为UGT1A1 * 28（Mackenzie等，1997）。

在10例吉尔伯特综合征（143500）中，Bosma等人（1995年）确定了UGT1A1基因的5个启动子区域的TATAA元件中的纯合2 bp插入（TA）。通常，在核苷酸-23和-38之间存在A（TA）6TAA元件。所有10例患者的A（TA）7TAA序列均为纯合子；这导致基因表达降低。在正常对照中发现（TA）7等位基因的频率为40％，表明它是多态性。因此，启动子突变似乎是吉尔伯特综合征的必要但非充分的因素。

Bosma等（1995）发现2个与Crigler-Najjar综合征类型II相关的个体（606785）对UGT1A1基因的结构突变是纯合的（Bosma et al。，1993）对野生型A（TA）6TAA等位基因也是纯合的。在10个编码突变杂合的家庭成员中，另一个等位基因在6中包含（TA）7元素，在4中包含（TA）6元素。具有启动子异常的6个杂合子的血清胆红素值明显高于4个。与常规的TATAA元素一起使用。

Kaplan等（1997年）发现，变异（TA）7 UGT1A1等位基因是杂合的或纯合的G6PD地中海缺乏症（305900.0006）的新生儿高胆红素血症的发生率高于相应的对照组。在G6PD正常者中，UGT1A1多态性没有明显影响。G6PD缺乏症或单独的UGT1A1启动子均未增加高胆红素血症的发生率，但两者合用都没有。这种基因相互作用说明了病因中良性遗传多态性相互作用的范例。

Beutler等（1998）描述了在UGT1A1基因的启动子的这个变异负责多数吉尔伯特综合症。

Yamamoto等人在患有II型Crigler-Najjar综合征的患者中进行了研究（1998年）确定了一个常见的基因型，由P229Q突变的杂合性（191740.0010）和2 bp插入突变的纯合性组成。

UGT1A1基因的（TA）7突变与正常人（Bosma等，1995），杂合性β地中海贫血（Galanello等，1997）或G6PD缺乏症（Sampietro等）的人的胆红素水平升高有关。等人，1997），以及患有G6PD缺乏的新生儿黄疸（Kaplan等，1997）和遗传性球囊增多症（Iolascon等，1998）。

Beutler等（1998）研究了亚洲，非洲和白种人血统中（TA）7突变的基因型。尽管在白种人中，启动子重复数与胆红素水平之间存在很强的相关性，但在种族之间，他们发现这种关系是相反的。在非洲血统的人中，除了重复次数为6和7的人外，还有重复次数为5或8的人。他们使用一个报告基因证明，在5至8个TA重复序列的范围内，TA重复序列的数量与启动子活性之间存在反比关系。一个偶然发现是核苷酸-106的多态性，与（TA）5单倍型紧密相关。血清胆红素水平受遗传和环境因素影响。Beutler等（1998年）建议不稳定的UGT1A1基因多态性可能有助于“微调”人群中血浆胆红素水平，将其维持在足够高的水平以提供抗氧化损伤的保护，但应保持在足够低的水平，以防止骨骼肌中的核黄疸。婴儿。

除了已知的常见UGT1A1 TATA等位基因（TA6和TA7）外，Monaghan等人（1999）在新生儿中发现了一种新的TATA等位基因（TA5），黄疸很长。对一组母乳喂养新生儿中TATA基因型分布的统计分析显示，急性，长期和非常长期的亚组之间存在显着差异：家族性高胆红素血症基因型（7/7和5/7）的发生率在非常长的病例中高5倍（相对于急性病例（6％）为31％。观察到家族谱系黄疸延长的新生儿在儿童或年轻人中表现出吉尔伯特综合症表型。

Kaplan等（2000）研究了UGT启动子多态性是否会增加直接Coombs阴性的ABO（参见616093）不相容新生儿的高胆红素血症，如在其他与这种情况组合的研究中。40个ABO不兼容和334个ABO不兼容的对照的变异启动子基因的等位基因频率为0.35。高胆红素血症的发生率仅在UBO不相容组中为UGT启动子纯合子，而与ABO不相容婴儿为正常UGT启动子纯合子（43％vs 0.0； p = 0.02），与所有UGT基因型的ABO兼容对照组合（相对风险，5.65； 95％CI，2.23至14.31）。Kaplan等（2000年） 结论是吉尔伯特综合征是ABO不相容性的新生儿高胆红素血症的决定因素。

Maruo等（2000年）分析了17例日本母乳喂养的婴儿，他们患有明显的黄疸时间延长（3周至1个月大时血清胆红素大于10 mg / dL）。当停止母乳喂养时，所有病例的血清胆红素水平开始下降，但是当恢复母乳喂养时，某些婴儿的血清胆红素浓度再次升高。婴儿4个月大时血清胆红素水平恢复正常。UGT1A1的测序显示，有1名婴儿是该TATA框变体和G71R错义突变的复合杂合子（191740.0016）。

Kadakol等（2001年）发现严重的新生儿高胆红素血症导致双侧核的18个月大双胞胎中，吉尔伯特型启动子和UGT1A1基因的结构突变（191740.0020）具有复合杂合性。他们还发现复合杂合性中的启动子突变与错义突变导致轻度高胆红素血症。吉尔伯特（Gilbert）型启动子和错义突变（191740.0021）的纯合性导致II型Crigler-Najjar综合征。

Labrune等人在一个患有II型Crigler-Najjar综合征的年轻女孩中（2002）发现（TA）8多态性和asn400到asp突变的纯合性（191740.0022）。

在巴西对67名镰状细胞性贫血患者（603903）的研究中，Fertrin等人（2003年）发现TA6 / TA7杂合子和TA7 / TA7纯合子具有较高的胆红素水平。两组出现症状性胆石症的可能性均高于TA6 / TA6纯合子（600803），但这一发现仅在TA6 / TA7杂合子上具有统计学意义。

Borlak等人使用一种称为荧光共振能量转移（FRET）的新颖PCR方法（2000）报道了来自德国南部的265名不相关健康个体的（TA）6和（TA）7 UGT1A1基因型（TA）6 /（TA）6，（TA）6 /（TA）7和（TA）7 /（TA）7的基因型分布分别为43:45:12。血清总胆红素水平随（TA）7等位基因的存在而增加；每升中位数微摩尔分别为12.0、14.0和20.5，这在统计学上有显着差异。纯合（TA）7基因型的患病率为12.4％。Borlak等（2000年）强调了UGT1A1基因型和酶功能的临床重要性，特别是对于药物代谢。

玫瑰（2004）指出了一个具有明确遗传成分的轻度不良事件的例子，可以用作安全使用药物遗传学的模型。在葛兰素史克（GlaxoSmithKline）的调查下，一些患者在曲尼司特的试验中，曲尼司特是一种可延缓冠状动脉再狭窄的特效药物，正在接受高胆红素血症的治疗。对候选基因变异的筛选显示，高水平的胆红素在7重复UGT1A1等位基因纯合的患者中最常见。在试验结束时违反安慰剂对照药物治疗的规定表明，所有发生高胆红素血症的7-7例患者均接受了该药物，而接受安慰剂治疗的7-7例患者均未出现不良事件。数位6-7基因型的药物治疗患者也出现了胆红素轻度升高，

Edison等人研究了UGT1A1基因多态性（2005）显示在纯合的HbE患者中，血红蛋白E基因纯合的TA（7）与高胆红素血症相关（HBE; 141900.0071）。Premawardhena等人指出了UGT1A1的TA（7）多态性在确定血红蛋白Eβ地中海贫血中的黄疸和胆结石中的作用（2001年）在斯里兰卡的研究中。同一组（Premawardhena等，2003）研究了UGT1A1基因启动子的长度多态性的全球分布。他们发现，TA（7）等位基因的纯合性发生在非洲和印度次大陆的10％到25％的人口中，在欧洲的发生频率是可变的。它在东南亚，美拉尼西亚和太平洋岛屿的发生频率要低得多，从0到5％不等。非洲人口比其他人口表现出更大的长度等位基因多样性。这些发现确定了高血红蛋白Eβ地中海贫血和相关疾病的高胆红素血症和胆囊疾病风险增加的人群。Beutler等（1998）提示UGT1A1启动子等位基因频率的广泛差异可能反映了通过胆红素对氧化损伤的保护作用介导的平衡多态性。

French等（2005年）基因分型的126名儿童的新诊断为急性淋巴细胞白血病的16个特征明确的功能多态性。UGT1A1 * 28多态性是全球基因表达的重要预测指标，根据患者的种系基因型对其进行了划分。其表达将TA 7/7基因型与其他UGT1A1基因型区分开的基因包括HDAC1（601241），RELA（164014）和SLC2A1（138140）。尽管UGT1A1的表达集中在肝脏中，但它参与了多种内源性和异源性生物的缀合（以及因此的转移，排泄和亲脂性），French et al（2005）建议可能对不同组织中的基因表达产生影响。

Hsieh等人使用竞争性电泳迁移率变动分析（EMSA）（2007）证明，与野生型TA6相比，突变体TA7 TATA框-like序列对核结合复合物和TATA结合蛋白的结合亲和力降低。定量EMSA显示，随着TATA框-like序列中TA重复数的增加，结合亲和力逐渐降低。Hsieh等（2007）指出，这种减少的结合亲和力导致突变体UGT1A1与野生型相比，启动子活性降低，并解释了吉尔伯特综合征的发病机理。

在一项基于人群的研究中，研究了来自中国新疆的3个亚洲群体的血清总胆红素（BILIQTL1; 601816），包括502名哈萨克牧民，769名维吾尔族农民和789名汉族农民（2009）发现UGT1A1基因的2个多态性与一个显着关联：TA（n）重复多态性和rs4148323（191740.0016）（分别为p = 2.05 x 10（-26）和p = 5.21 x 10（-16））。rs4148323的TA（7）等位基因和A等位基因与总胆红素水平升高孤立相关。综合起来，这些SNP可以解释这些人群中3.9％至9.8％的方差。TA（7）等位基因的频率在汉族人中为0.134，在维吾尔族人中为0.256，在哈萨克人中为0.277，低于白种人的报道频率（0.357至0.415；Beutler等人，1998）。

.0012 I型CRIGLER-NAJJAR综合征
UGT1A1，1-BP INS，470吨
Rosatelli 等在2个患有I型Crigler-Najjar综合征的撒丁岛同胞中（218800）（1997）发现phe170del突变（191740.0006）和1-bp插入（470insT）具有复合杂合性，该突变也存在于UGT1A基因的外显子1中。

.0013 I型CRIGLER-NAJJAR综合征
UGT1A1，IVS1DS，GC，+1
Gantla等人在患有I型Crigler-Najjar综合征的患者中（218800）（1998）在外显子1和外显子2之间的内含子的剪接供体位点的UGT1A1基因中鉴定出纯合的G到C的转化。两个亲本都是该突变的杂合子。

.0014 I型CRIGLER-NAJJAR综合征
UGT1A1，145C-T
Gantla等人在患有I型Crigler-Najjar综合征的患者中（218800）（1998年）确定了UGT1A1基因的2个突变的复合杂合性：外显子1中的145C-T过渡导致过早的终止密码子，内含子3的剪接受体位点由A到G过渡（191740.0015）。每个未受影响的亲本对于突变之一是杂合的。

.0015 I型CRIGLER-NAJJAR综合征
UGT1A1，IVSAS3，AG，-2
参见191740.0014和Gantla等（1998）。

.0016吉尔伯特综合征
高双性双歧症，
短暂性家族性新生儿，包括双性双酚，血清水平，特质性位点1，包括
UGT1A1，GLY71ARG（rs4148323）
此变体称为UGT1A1 * 6和rs4148323。

Maruo等人在一名患有神经性厌食症和吉尔伯特综合征的日本女孩中（143500）（1999）确定了UGT1A1基因的外显子1的纯合211G-A过渡，导致gly71到arg替换（G71R）。父母对于突变是杂合的。

Akaba等（1998年）报道UGG1A1基因的G71R突变在纯合状态下引起吉尔伯特综合症，在日本，韩国和中国人群中普遍存在，其基因频率分别为0.13、0.23和0.23。Akaba等（1999年）表明，携带G71R突变的新生儿在第2至4天以基因剂量依赖性方式显着增加了胆红素水平（237900），并且在需要光疗的新生儿中，这种突变的频率显着高于那些需要光疗的新生儿。没有。他们认为，G71R突变有助于日本人新生儿高胆红素血症的高发。

在20名急性白血病儿童中，木村等人（1999年）发现4联合化疗过程中间歇性非结合性高胆红素血症。在4例高胆红素血症患者中检测到G71R突变，但在其他16例患者中未发现。4个中的2个是杂合子。一个是G71R突变的纯合子；另一个是TATA框中G71R和TA插入突变的复合杂合子（191740.0011）。

Maruo等（2000年）分析了17例日本母乳喂养的婴儿，他们患有明显的黄疸时间延长（3周至1个月大时血清胆红素大于10 mg / dL）。当停止母乳喂养时，所有病例的血清胆红素水平开始下降，但是当恢复母乳喂养时，某些婴儿的血清胆红素浓度再次升高。婴儿4个月大时血清胆红素水平恢复正常。因此，这些婴儿患有短暂的家族性新生儿高胆红素血症（237900）。UGT1A1基因的测序表明，G71R突变的8例婴儿是纯合子，7例是纯合子。在一个G71R纯合子中发现了另一个UGT1A1错义突变（191740.0017），并且在UGT1A1的TATA框中插入了一个（在一种G71R杂合子中发现了191740.0011）。

Udomuksorn等（2007年）发现，G71R突变蛋白通过降低Vmax使总胆红素葡萄糖醛酸苷化的体外清除率降低了50％。其他基板的间隙减小量根据基板的不同而不同。

在一项基于人群的研究中，研究了来自中国新疆的3个亚洲群体的血清总胆红素（BILIQTL1; 601816），包括502名哈萨克牧民，769名维吾尔族农民和789名汉族农民（2009）发现UGT1A1基因的2个多态性与一个显着关联：TA（n）重复多态性（191740.0011）和rs4148323（分别为p = 2.05 x 10（-26）和p = 5.21 x 10（-16））。rs4148323的TA（7）等位基因和A等位基因与总胆红素水平升高孤立相关。这些SNP结合起来可以解释这些人群中3.9％至9.8％的方差。rs4148323的A等位基因的频率 汉族，维吾尔族和哈萨克族分别为0.211、0.168和0.211，可分别解释胆红素水平总体变化的9.8％，4.5％和3.9％，

佐藤等（2013年）发现纯母乳喂养的401名日本新生儿中有56名（14％）发生了高胆红素血症，需要进行光疗。与体重减轻不到10％的婴儿相比，出生后体重减轻10％或更多的新生儿的峰值胆红素水平和高胆红素血症的发生率显着更高，剖宫产的频率更高，并且妊娠期更短。两组出生时的性别和体重无显着差异。整个队列的UGT1A1基因分型显示，G71R多态性的频率为0.18，在体重减轻低于10％的新生儿中更高。但是，新生儿期最大体重减轻是新生儿高胆红素血症发展的唯一孤立危险因素（比值比为1.25）。佐藤等（2013年）建议，新生儿期的适当喂养可以克服G71R导致新生儿高胆红素血症的遗传诱因。

.0017双原发性双稳态，暂时性家族性新生儿
包括CRIGLER-NAJJAR综合征，II型
UGT1A1，TYR486ASP
此变量称为UGT1A1 * 7。

Maruo等 [ 37 ]在患有母乳喂养相关的短暂性家族性新生儿高胆红素血症的婴儿中（237900）（2000）发现UGT1A1基因外显子5杂合的T到G转换，预测天冬氨酸被酪氨酸替换为486位氨基酸（Y486D）。该婴儿也是G71R突变的杂合子（191740.0016）。

Udomuksorn等（2007）指出，Y486D突变的纯合性与II型Crigler-Najjar综合征有关（606785）。

Udomuksorn等（2007）发现Y486D突变蛋白在体外清除总胆红素葡萄糖醛酸的活性非常低。此外，将Y486D突变转染至UGT1A6（606431）和UGT1A10（606435）降低了它们的活性，表明该突变可能会改变常见的UGT1A活性结合位点。

.0018双原发性双稳态，暂时性家族性新生儿
UGT1A1，CA，-1353
Maruo等 [ 37 ]在患有母乳喂养相关的短暂性家族性新生儿高胆红素血症的婴儿中（237900）（2000）发现UGT1A1基因的增强子区域内的杂合C到A转换。上山等人先前已经描述了这种突变（1997）。

.0019 I型CRIGLER-NAJJAR综合征
UGT1A1，GLN357ARG
在6名突尼斯人患有I型Crigler-Najjar综合征的患者中（218800），Francoual等人（2002年）确定了UGT1A1基因的纯合A到G过渡，导致gln357到arg（Q357R）取代。此外，所有6例患者在UGT1A1基因启动子内的TA插入均为纯合子，因此导致TA7 / TA7纯合子。所有12个亲本的Q357R突变和TA7等位基因都是杂合的。患者来自突尼斯的不同地区，彼此之间没有亲属关系。研究结果表明，这组患者中的Q357R突变是由创始效应引起的。

.0020 CRIGLER-NAJJAR综合症，II型
UGT1A1，1-BP DEL，1223A
Kadakol等（2001）在2名患有严重Crigler-Najjar综合症II型女孩（606785）的女孩中发现UGT1A1基因的1 bp缺失（1223delA）具有复合启动子突变（191740.0011），这些女孩表现为严重的新生儿高胆红素血症，导致kernerterus。苯巴比妥和光疗治疗导致血清胆红素浓度降低。

.0021 II型CRIGLER-NAJJAR综合征
UGT1A1，LEU175GLN
Kadakol等在2位患有II型Crigler-Najjar综合征的女孩中（606785）（2001）确定了在UGT1A1基因的524T-A颠倒，导致leu175对gln（L175Q）替换。两个女孩对于UGT1A1启动子变体（191740.0011）也是纯合的。

.0022 II型CRIGLER-NAJJAR综合征
吉尔伯特综合症，包括
UGT1A1，ASN400ASP
Labrune等（2002年）描述了一位患有II型Crigler-Najjar综合征（606785）的患者，该患者对（TA）8启动子多态性是纯合的（191740.0011），对于UGT1A1基因的外显子4中的1213A-G过渡是纯合的，导致了asn400到asp（N400D）突变。父母的第一兄弟，在杂合子状态下具有相同的突变，并伴有轻度，快速诱发的未结合的高胆红素血症，与吉尔伯特综合征的诊断相符（143500）。

.0023 II型CRIGLER-NAJJAR综合征
UGT1A1，LEU15ARG
Seppen等在2例II型Crigler-Najjar综合征患者中（606785）（1996）确定了UGT1A1基因的leu15到arg（L15R）替换的纯合性。预测该突变会破坏信号肽的疏水核心。在COS细胞中进行转染研究发现，野生型和突变型mRNA的表达均相同，但是与野生型蛋白相比，突变型蛋白的表达效率为0.5％。

Ohnishi和Emi（2003）在转染了L15R突变的COS细胞中发现，该突变蛋白未跨内质网迁移，并迅速降解，其半衰期约为50分钟，而半衰期更长。野生型蛋白质的寿命约为12.8小时。这些发现表明L15R突变蛋白由于其在细胞中的错误定位而被蛋白酶体迅速降解。

.0024吉尔伯特氏综合症，易感性
UGT1A1，-3263T-G，启动器
Sugatani等（2002）在UGT1A1启动子，也称苯巴比妥反应增强模块NR3区域（gtPBREM NR3）中鉴定了SNP -3263T-G。功能研究表明，多态性使转录活性降低至野生型的约62％。Sugatani等（2002年）在25例吉尔伯特综合征患者中鉴定了-3263T-G多态性（143500）；纯合子8例，杂合子13例。五个纯合子对于（TA）7突变也是纯合的（191740.0011）。12个多态性杂合子和1个纯合子也是G71R突变的杂合子（191740.0016）。21例患者中有2例为-3263T-G多态性，（TA）7突变和G71R突变的复合杂合子。在没有-3263T-G多态性的4名吉尔伯特综合征患者中，有3名具有G71R突变（1个杂合子和2个纯合子），而1个在UGT1A1基因中没有可检测到的变化。在对照组中，27个个体中有8个具有-3263T-G多态性。高胆红素血症组中携带多态性的等位基因频率显着高于对照组（分别为0.58和0.17）。双重杂合子中的血浆总胆红素水平显着高于具有单一突变或多态性的人，表明那些对-3263T-G多态性和G71R突变杂合的个体易患吉尔伯特综合征的高胆红素血症。

Maruo等（2004年）将这种多态性称为T-3279G，研究了11名高加索人和12名日本吉尔伯特综合征患者，发现所有23名患者的A（TA）7TAA和-3263T-G均为纯合子，表明这2种多态性被链接。他们认为，由这两种突变引起的转录降低可能对吉尔伯特综合征的发展至关重要。

.0025胆红素，血清水平，定量性状位点1
UGT1A1，GT，（rs6742078）
约翰逊等（2009年）结合了3个全基因组关联研究（弗雷明汉心脏研究，鹿特丹研究和AGES-雷克雅未克研究）的结果，以评估影响9464名个体血清胆红素水平的遗传因素（601816）。荟萃分析显示，对于GT颠换rs6742078（合并的p值小于5.0 x 10（-324）），遗传影响在UGT1A1基因座上有很强的复制性。在可用的UGT1A1 * 28（191740.0011）和rs6742078基因型的490个个体的子集中，他们发现标记处于高度连锁不平衡状态，表明信号可能归因于UGT1A1 * 28多态性。该rs6742078UGT1A1基因中的变异体解释了血清总胆红素水平变异的18％。

在610例接受tocilizumab联合甲氨蝶呤或另一种改变疾病的抗风湿药（DMARD）治疗的患者中，rs6742078变异等位基因纯合子的最大胆红素增加了0.43 mg / dl，占最大人群总方差的32％相对于基线的变化（p = 2.2 x 10（-53））。