中心体蛋白，152-KD; CEP152

KIAA0912

HGNC 批准的基因符号：CEP152

细胞遗传学位置：15q21.1 基因组坐标（GRCh38）：15:48,662,533-48,811,903（来自 NCBI）

▼ 说明

CEP152是中心体的核心蛋白，中心体是动物细胞的主要微管组织中心，影响细胞形状、极性和运动性，并且在细胞分裂中具有至关重要的功能（Andersen等，2003）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，然后进行 RT-PCR，(1998)克隆了CEP152，他们将其命名为KIAA0912。该转录本在其 3-prime 末端包含一个重复元件，推导的 1,209 个氨基酸的蛋白质与非洲爪蟾 Numa 蛋白质 (NUMA1; 164009 ) 具有显着的相似性。RT-PCR ELISA 检测到CEP152在所有检查组织中都有不同表达，其中脑、肺、肾、胰腺、睾丸和卵巢中表达最高，脾脏中表达最低。

Andersen 等人使用质谱法鉴定与从 KE-37 人淋巴母细胞系纯化的中心体相关的蛋白质，然后进行数据库分析(2003)确定了CEP152。推导的蛋白质含有 8 个卷曲螺旋结构域，计算分子量为 151.5 kD。荧光标记的CEP152与转染的 U2OS 细胞中的中心体相关，盐提取实验表明它是核心中心体蛋白。

通过 RT-PCR 分析，Guernsey 等人(2010)在胚胎第12.5天和胚胎第14.5天检测到胎儿小鼠脑中Cep152的表达，但原位杂交研究未显示信号，表明胚胎小鼠脑中 Cep152表达水平较低。

通过数据库分析，Sonnen 等人(2013)鉴定了CEP152的 4 种亚型。全长 1,710 个氨基酸的CEP152同工型的计算分子量为 196 kD。较小的亚型在 C 末端被截短和/或在 N 或 C 末端具有框内缺失。免疫电子显微镜检测到CEP152的长亚型和短亚型局限于 G1 期成熟母中心粒的近半部分。在整个有丝分裂过程中， CEP152仍然局限于中心粒附近。

菲拉特-卡拉拉尔等人(2014)指出全长CEP152具有一个 N 端保守区、2 个中心卷曲螺旋区和一个 C 端保守区。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人(1998)将CEP152基因定位到 15 号染色体。

马蒂亚斯等人(2007)指出CEP152基因映射到染色体 15q21.1，邻近 FBN1 基因 ( 134797 )。

▼ 进化

通过将人类CEP152基因与其他灵长类和脊椎动物直向同源基因进行比较，Guernsey 等人(2010)发现证据表明CEP152基因受到正向选择，这与适应性进化一致。蛋白质中的八个位点被明确鉴定为正选择。

▼ 基因功能

金哲夫等人(2010)证明中心粒蛋白“Asterless”(Asl) ( CEP152 ) 提供了一个保守的分子平台，其氨基末端与 Plk4 的神秘 Polo 盒 ( 605031 ) 相互作用，而羧基末端与中心粒蛋白 Sas4 (持续正压通气；609279）。果蝇Asl和人CEP152分别是果蝇中Plk4的中心体负载和人细胞中CPAP的中心体负载所必需的。Asl 或CEP152的缺失导致中心体复制失败；它们的过度表达导致果蝇卵中从头形成中心粒、果蝇胚胎中游离中心体的复制以及培养的果蝇和人类细胞中中心体的扩增。Plk4 结合缺陷型 Asl 突变体的过度表达可阻止培养细胞和胚胎中中心粒的复制。然而，这种突变蛋白能够促进胚胎和卵母细胞中微管组织中心的形成。这种微管组织中心具有中心粒周围材料和中心粒蛋白 Sas4，但其核心没有中心粒。这种中心粒微管组织中心的形成可以通过卵母细胞或胚胎中 Sas4 的过度表达来进行表型复制。Dzhindzhev 等人的发现(2010)确定了 Asl 作为 Plk4 和 Sas4 支架的独立功能，促进中心粒的自组装和复制以及中心粒周围材料的组织。

卡莱等人(2011)表明，CEP152功能受损会通过增强 ATM ( 607585 ) 信号激活和增加 H2AX ( 601772 ) 磷酸化，导致复制应激引起的基因组缺陷累积。

Sonnen 等人使用小干扰 RNA (2013)发现 CEP192 ( 616426 ) 是CEP152、CEP63 ( 614724 ) 和 CPAP 的中心体定位所必需的，并减少了 U2OS 细胞中 PLK4 的中心体含量。CEP192 直接与CEP152和 PLK4 相互作用，但不与 CEP63 或 CPAP 相互作用。CEP192 和CEP152的共缺失完全阻止了 PLK4 与中心体的结合，并且还损害了 U2OS 细胞中的中心粒复制。索南等人(2013)没有观察到包含CEP192和CEP63或CPAP的三元或四元CEP152复合物，这表明CEP152和CEP192可能形成多个复合物。

Firat-Karalar 等人使用 U2OS 细胞进行邻近相互作用测定(2014)证实CEP152与几种主要的中心粒蛋白相互作用，包括 CPAP、CEP63 和 CCDC67 (DEUP1; 617148 )。该测定还显示与 CDK5RAP2 ( 608201 )的相互作用。转染的 HEK293T 细胞的免疫共沉淀分析揭示了CEP152的 C 端保守区和 CDK5RAP2 之间的直接相互作用。CEP152的缺失减少了 CDK5RAP2 的中心体定位，而 CDK5RAP2 的缺失对CEP152定位没有影响。

使用质谱分析，Gudi 等人(2014)将CEP152鉴定为中心蛋白 (CNTROB; 611425 ) 相互作用蛋白，中心蛋白的 N 末端区域与CEP152结合。Centrobin 在中心粒生物发生过程中在CEP152下游发挥作用，其原中心粒定位依赖于CEP152。HeLa 细胞的敲低分析表明，在CEP152后，中心蛋白和 CPAP 被招募到原中心粒。

▼ 分子遗传学

原发性小头畸形 9，常染色体隐性遗传

Guernsey 等人在来自加拿大东部的 3 名无关的原发性小头畸形 9 (MCPH9; 614852 )患者中(2010)鉴定了CEP152基因中的纯合或复合杂合突变( 613529.0001 - 613529.0002 )。

在患有 MCPH9 的巴基斯坦近亲家庭 (MCP43) 的受影响成员中，Sajid Hussain 等人(2013)在同一CEP152等位基因 ( 613529.0008 ) 上鉴定出 2 个顺式纯合突变。这些突变是通过连锁分析和候选基因桑格测序发现的，与家族中的疾病分开。该家族是从 57 个患有常染色体隐性小头畸形的巴基斯坦近亲家庭组成的更大队列中确定的，这些家族接受了与已知 MCPH 基因座的连锁分析。三个家族显示出与CEP152 的连锁，但仅在 1 个家族中发现了突变。

塞克尔综合症5

卡莱等人(2011)对 3 个土耳其家族受影响成员的CEP152基因进行了测序，将 Seckel 综合征映射到染色体 15q21.1-q21.2 (SCKL5; 613823 )，并鉴定了内含子 4 ( 613529.0003 )中的纯合剪接位点突变，该突变与创始人单倍型。通过使用外显子组测序策略，Kalay 等人(2011)在一名土耳其裔法国受影响个体中发现了相同的突变，该个体是近亲父母所生。通过序列分析，他们在不同种族起源的受影响个体 ( 613529.0004 - 613529.0007 ) 中发现了CEP152基因的复合杂合突变。

关联待确认

达历山德罗等人(2016)对 81 名患有房室间隔缺损 (AVSD；见606215 ) 的无关先证者进行全外显子组测序，以识别与 AVSD 具有强烈生物学相关性的 112 个基因的综合组中的潜在因果变异。与对照相比，在基因集中发现了罕见和罕见破坏性变异的显着富集（比值比 (OR) 1.52；95% 置信区间 (CI)，1.35-1.71；p = 4.8 x 10(-11)）。与没有 AVSD 且法洛四联症的队列相比，该富集针对 AVSD 先证者（OR 2.25；95% CI，1.84-2.76；p = 2.2 x 10(-16)）。与对照组相比，包括综合征相关基因CEP152在内的 6 个基因在 AVSD 中富含罕见变异。该研究结果在 81 名 AVSD 先证者的复制队列中得到了证实。达历山德罗等人(2016)得出的结论是，与 AVSD 具有强烈生物学相关性的基因（包括综合征相关基因）的突变可能导致 AVSD，即使对于那些患有孤立性心脏病的人也是如此。CEP152中的 8 种罕见非同义变异发生在 9.7% 的 AVSD 病例中，而外显子组变异服务器 (EVS) 的对照中这一比例为 4.3%（OR 2.4；p = 0.03）。一种变体是新颖的，其余的则很少见。没有患者具有塞克尔综合征（SCKL5；613823）或小头畸形（MCPH9；614852）的特征。

▼ 等位基因变异体（ 8 个精选示例）：

.0001 小头畸形 9，原发性，常染色体隐性遗传
CEP152、GLN265PRO
Guernsey 等人在 2 名来自加拿大东部的患有常染色体隐性遗传性原发性小头畸形 9 (MCPH9; 614852 )的无关患者中(2010)在CEP152基因中发现了纯合的 A 到 C 颠换，导致 gln265 到 pro (Q265P) 取代，预计发生在卷曲卷曲区域的保守残基中，该区域对于组织细胞分裂的染色体很重要。第三名不相关的受影响患者是 Q265P 突变和 C 到 T 转变的复合杂合子，导致 arg987 到 ter (R987X; 613529.0002 ) 取代，预计会导致截短的蛋白质缺失 668 个氨基酸。 C 终点站。人骨肉瘤来源细胞的体外功能表达研究表明，在中心体中无法检测到R987X突变蛋白，而野生型和Q265P突变蛋白均可以检测到。

.0002 小头畸形 9，原发性，常染色体隐性遗传
CEP152 , ARG987TER
讨论Guernsey 等人在常染色体隐性遗传原发性小头畸形 9 (MCPH9; 614852 )患者中以复合杂合状态发现的CEP152基因中的 arg987-to-ter (R987X) 突变(2010)，参见613529.0001。

.0003 赛克尔综合症 5
CEP152、IVS4DS、GC、+1
Kalay 等人在 5 个土耳其近亲家庭的受影响成员中分离了 Seckel 综合征 5（SCKL5；613823） (2011)在CEP152基因的内含子 4 (261+1G-C)中鉴定出纯合剪接位点突变。他们在一名受影响的土耳其裔法国患者身上发现了相同的突变。对受影响个体的 RNA 进行 RT-PCR 分析表明，该突变完全破坏了剪接供体位点。在 250 名健康的土耳其对照个体中未发现该突变。卡莱等人(2011)发现 4 种不同的异常转录本可能导致蛋白质功能丧失，但一种突变蛋白 val86_asn87del 具有部分功能活性，这不能排除。

.0004 赛克尔综合症 5
CEP152 ,TYR678TER
Kalay 等人在一位居住在德国的意大利裔塞克尔综合征患者 (SCKL5; 613823 )中(2011)鉴定了CEP152基因中 2 个突变的复合杂合性：导致 tyr678-to-ter 突变 (Y678X) 的 2034T-G 颠换和内含子 19 处的剪接位点突变 ( 613529.0005 )。剪接位点突变 (2694+1G-T) 导致CEP152 mRNA (r.2694G_ins3581、Ile899LeufsX29) 中保留整个内含子 19 。

.0005 赛克尔综合症 5
CEP152、IVS19DS、GT、+1
Kalay 等人讨论了CEP152基因中的剪接位点突变 (2694+1G-T)，该突变在 Seckel 综合征 5 (SCKL5；613823 )患者的复合杂合状态下被发现(2011)，参见613529.0004。

.0006 赛克尔综合症 5
CEP152、2 -BP DEL、4210GT
Kalay 等人在南非患有 Seckel 综合征 5（SCKL5；613823）的个体中(2011)鉴定了CEP152基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 27 中父系遗传的 2-bp 缺失 (4210_4211delGT; Val1404fsTer2) 和外显子 15 中母系遗传的错义突变 (2000A-G; K667R; 613529.0007 )。

.0007 塞克尔综合症5
CEP152 ,LYS667ARG
Kalay 等人讨论了CEP152基因中的 lys667 至 arg (K667R) 突变，该突变在 Seckel 综合征 5 (SCKL5； 613823 )患者的复合杂合状态下被发现(2011)，参见613529.0006。

.0008 小头畸形 9，原发性，常染色体隐性遗传
CEP152、LEU1050PRO 和 3-BP DEL、3676AAC
在患有常染色体隐性遗传性原发性小头畸形 9 (MCPH9; 614852 )的巴基斯坦近亲家庭 (MCP43) 的受影响成员中，Sajid Hussain 等人(2013)在CEP152基因中鉴定出 2 个顺式纯合突变：外显子 20 中的 c.3149T-C 转换，导致 leu1050 到 pro (L1050P) 取代，以及 3 bp 缺失 (c.3676_3678delAAC)，导致 Asn1226 被删除。这些突变是通过连锁分析和候选基因桑格测序发现的，与家族中的疾病分开：受影响的个体有 4 个突变，而携带者在 1 个等位基因上有 2 个突变。在 96 个对照个体或公共 SNP 数据库中未发现这些突变。这些突变影响 C 端 CPAP 结合域中高度保守的残基。未进行功能研究。