3-羟基异丁酰辅酶A水解酶; HIBCH

β-羟基异丁酰辅酶 A 水解酶
HIBYL-CoA-H

HGNC 批准的基因符号：HIBCH

细胞遗传学位置：2q32.2 基因组坐标（GRCh38）：2:190,203,919-190,319,825（来自 NCBI）

▼ 描述

β-羟基异丁酰-CoA 水解酶（EC 3.1.2.4）负责 HIBYL-CoA（一种缬氨酸分解代谢物）的特异性水解，以及 β-羟基丙酰-CoA（丙酸代谢次要途径中的中间体）的水解。

▼ 克隆与表达

通过EST数据库检索，以大鼠HIBYL-CoA水解酶片段为查询，Hawes等人（1996）鉴定了编码 352 个氨基酸蛋白质的人类 HIBCH cDNA，计算分子量约为 39 kD。该蛋白含有 28 个氨基酸的线粒体前导序列，并与烯酰辅酶 A 水合酶/异构酶家族表现出显着的同源性。Northern 印迹分析显示大约 2 kb 转录物的表达，在骨骼肌中表达最高，其次是肝脏、心脏、肾脏和大脑。蛋白质印迹分析还证明了组织特异性表达，但组织分布在数量上有所不同，这在比目鱼肌中最为明显。

▼ 基因功能

Hawes 等人（1996）发现在大肠杆菌中表达的纯化重组人HIBCH特异性水解S-HIBYL-CoA和3-羟基丙酰-CoA。

▼ 测绘

Loupatty 等人的地图（2007）指出 HIBCH 基因定位于染色体 2q32.2。

▼ 分子遗传学

Loupatty 等人（2007）在仅有的 2 名已知 3-羟基异丁酰辅酶 A 水解酶缺陷患者中发现了 HIBCH 基因突变（HIBCHD; 250620）。在布朗等人描述的患者中（1982），突变（610690.0001）以纯合状态存在，正如近亲父母所预期的那样；Loupatty等人报道的患者体内存在复合杂合状态的2个突变（610690.0002-610690.0003）（2007）。

Ferdinandusse 等人有 2 名患有 HIBCHD 的同胞，其父母是巴基斯坦远亲（2013）鉴定了 HIBCH 基因中的纯合错义突变（G317E; 610690.0004）。两名患者的 HIBCH 成纤维细胞活性均低于检测水平。

Stiles 等人在 2 名来自近亲家庭、具有 Leigh 综合征特征且被发现患有 HIBCHD 的同胞中（2015）鉴定了 HIBCH 基因中的纯合错义突变（R66W; 610690.0005）。

▼ 等位基因变体（8 个选定示例）：.

0001 3-@羟基异丁酰辅酶A 水解酶缺陷
HIBCH、IVS3AS、TG、-9
Brown 等人报道，患有 3-羟基异丁酰辅酶 A 水解酶缺乏症（HIBCHD；250620）的患者患有进行性婴儿神经变性以及大脑和心脏的结构异常（1982），卢帕蒂等人（2007）鉴定了 HIBCH 基因中的纯合 IVS3-9T-G 突变。这种 T 到 G 的颠换仅稍微削弱了剪接受体位点的共有序列，因为在共有序列的这个位置上嘧啶比嘌呤更受青睐。因此，卢帕蒂等人（2007）通过分析从皮肤成纤维细胞 RNA 中通过 RT-PCR 获得的 HIBCH cDNA，研究了突变对剪接效率的影响。扩增子的序列分析显示，外显子 3 的最后一个碱基后有一个纯合的 8 bp 插入，导致移码（Lys73fsTer86）。8-bp 插入是由于保留了内含子 3 的 3-prime 末端而产生的。错误剪接是明显的；只能检测到异常剪接转录本。

.0002 3-@羟基异丁酰辅酶A水解酶缺乏症
Hibch，TYR122CYS
Loupatty 等人在 3-羟基异丁酰辅酶 A 水解酶缺乏症（HIBCHD; 250620）患者中进行了研究（2007）发现 HIBCH 基因中 2 个突变存在复合杂合性。该患者患有进行性婴儿神经退行性变，并且是非近亲结婚所生。该患者没有大脑或心脏的结构异常，也没有畸形的面部特征，并且在报告时还活着。这两个突变是 365A-G 转变，导致母体等位基因携带 tyr122 到 cys 取代（Y122C），而父系等位基因携带剪接受体位点突变 IVS2-3C-G（610690.0003）。错义突变预测了在不同物种中保守的庞大氨基酸残基酪氨酸的取代。剪接位点颠换破坏了剪接受体位点的共有序列，鉴于在共有序列的该位置上嘧啶（胞嘧啶或胸腺嘧啶）优于鸟嘌呤。通过分析 HIBCH cDNA 研究了该突变对剪接的重要性。序列分析揭示了由于保留内含子 2 的 3-prime 末端而产生的杂合 2-bp 插入，导致移码（Arg27fsTer50）。与 IVS2-3C-G 突变相邻的内含子 DNA 序列与剪接受体位点的共有序列显示出很强的同源性，10 个内含子碱基中有 9 个具有同一性。卢帕蒂等人（2007）发现这 2 个突变的杂合性导致患者完全缺乏 HIBCH 活性，表明这两个突变都有致病作用。通过分析 HIBCH cDNA 研究了该突变对剪接的重要性。序列分析揭示了由于保留内含子 2 的 3-prime 末端而产生的杂合 2-bp 插入，导致移码（Arg27fsTer50）。与 IVS2-3C-G 突变相邻的内含子 DNA 序列与剪接受体位点的共有序列显示出很强的同源性，10 个内含子碱基中有 9 个具有同一性。卢帕蒂等人（2007）发现这 2 个突变的杂合性导致患者完全缺乏 HIBCH 活性，表明这两个突变都有致病作用。通过分析 HIBCH cDNA 研究了该突变对剪接的重要性。序列分析揭示了由于保留内含子 2 的 3-prime 末端而产生的杂合 2-bp 插入，导致移码（Arg27fsTer50）。与 IVS2-3C-G 突变相邻的内含子 DNA 序列与剪接受体位点的共有序列显示出很强的同源性，10 个内含子碱基中有 9 个具有同一性。卢帕蒂等人（2007）发现这 2 个突变的杂合性导致患者完全缺乏 HIBCH 活性，表明这两个突变都有致病作用。与 IVS2-3C-G 突变相邻的内含子 DNA 序列与剪接受体位点的共有序列显示出很强的同源性，10 个内含子碱基中有 9 个具有同一性。卢帕蒂等人（2007）发现这 2 个突变的杂合性导致患者完全缺乏 HIBCH 活性，表明这两个突变都有致病作用。与 IVS2-3C-G 突变相邻的内含子 DNA 序列与剪接受体位点的共有序列显示出很强的同源性，10 个内含子碱基中有 9 个具有同一性。卢帕蒂等人（2007）发现这 2 个突变的杂合性导致患者完全缺乏 HIBCH 活性，表明这两个突变都有致病作用。

.0003 3-@羟基异丁酰辅酶A 水解酶缺陷
HIBCH，IVS2AS，CG，-3
用于讨论 Loupatty 等人在 3-羟基异丁酰辅酶 A 水解酶缺陷（HIBCHD；250620）患者中以复合杂合状态发现的 HIBCH 基因中的 IVS2AS-3C-G 突变（2007），参见 610690.0002。

.0004 3-@羟基异丁酰辅酶 A 水解酶缺乏症
HIBCH，GLY317GLU
在 2 名同胞中，由远亲巴基斯坦父母所生，患有 3-羟基异丁酰辅酶A 水解酶缺乏症（HIBCHD；250620），Ferdinandusse 等人（2013）鉴定了 HIBCH 基因中的纯合 c.950G-A 转换（c.950G-A, NM_014362.2），导致高度保守的残基处发生 gly317-to-glu（G317E）取代。该突变是通过 HIBCH 基因直接测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中未发现。两名患者的 HIBCH 成纤维细胞活性均低于检测水平。

.0005 3-@羟基异丁酰辅酶 A 水解酶缺乏症
HIBCH，ARG66TRP
在 2 名同胞中，由表亲父母所生，患有 3-羟基异丁酰辅酶A 水解酶缺乏症（HIBCHD；250620），Stiles 等人（2015）鉴定了 HIBCH 基因中的纯合 c.196C-T 转换（c.196C-T, NM_014362.3），导致 arg66 到 trp（R66W）取代。该变异不存在于 NHLBI ESP 或 1000 基因组计划数据库中，但存在于 ExAC 数据库中 122,868 条染色体中的 2 条中。

.0006 3-@羟基异丁酰-CoA 水解酶缺乏症
HIBCH，1-BP DUP，129A
在一名患有 3-羟基异丁酰-CoA 水解酶缺乏症（HIBCHD；250620）的女性患者中，Peters 等人（2015）鉴定了 HIBCH 基因中的复合杂合突变：单碱基对插入（c.129dupA）和 c.1033G-A 转换（610690.0007）。c.129dupA 移码突变在下游引入了 8 个氨基酸的终止密码子。错义 c.1033G-A 突变预测 gly345 到 Ser（G345S）的取代会影响底物结合袋。

.0007 3-@羟基异丁酰辅酶A 水解酶缺乏症
HIBCH，GLY345SER
讨论了 Peters 等人在患有 3-羟基异丁酰辅酶A 水解酶缺乏症（HIBCHD; 250620）的女性患者中以复合杂合状态发现的 HIBCH 基因中的 c.1033G-A 转变（2015），参见 610690.0006。

.0008 3-@羟基异丁酰辅酶A 水解酶缺乏症
HIBCH，1-BP INS，1128T
一名 5 岁男孩，其父母为突尼斯近亲，患有 3-羟基异丁酰辅酶A 水解酶缺乏症（HIBCHD；250620），Reuter 等人（2014）在 HIBCH 基因中发现了一个纯合 1-bp 插入（c.1128_1129insT, NM_014362.3），导致移码和提前终止（Lys377Ter）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中未发现。患者细胞未显示出可检测到的 HIBCH 酶活性。