EHLERS-DANLOS 综合征，肌肉收缩型，1; EDSMC1

EDSMC
拇指内收、马蹄内翻足以及进行性关节和皮肤松弛综合征
以前的 VIB 型埃勒斯-当洛斯综合征；EDS6B
内收拇指马蹄足综合症；ATCS
邓达综合征
远端关节挛缩，伴有特殊面容和肾积水

▼ 描述

Ehlers-Danlos 综合征（EDS）是一组遗传性结缔组织疾病，其共同特征是皮肤过度伸展、关节活动过度和组织脆弱（Beighton 等，1998）。

肌肉收缩型 EDS 的主要特征包括独特的颅面畸形、拇指和手指先天性挛缩、马蹄足、严重脊柱后侧凸、肌张力减退、过度伸展的薄皮肤易瘀伤和萎缩性疤痕、手掌皱纹、关节过度活动和眼部受累（Malfait 等人总结，2010）。

贾内克等人（2015）回顾了 34 名报告的 EDSMC 患者的临床结果，其中 31 名患有 CHST14 突变，3 名患有 DSE（605942）突变（见 615539），并指出该疾病可以根据远端关节弯曲的存在来识别，包括内收拇指或握紧拳头和马蹄内翻足，以及具有非典型浅手掌折痕和逐渐变细的手指，以及新生儿肌肉发达的手。肌张力减退。典型的颅面特征包括短头畸形、大囟门、距离过远、下斜睑裂、小角膜、斜视、突出的鼻唇沟、短人中、薄上唇、小嘴、高腭、下颌后缩以及突出且通常位置低且向后旋转的耳朵。此外，EDSMC患者表现出肌肉发育不全和无力，

肌肉收缩埃勒斯-当洛斯综合征的遗传异质性

2 型埃勒斯-当洛斯肌肉收缩综合征（EDSMC2；615539）是由染色体 6q22 上的 DSE 基因（605942）突变引起的。

▼ 命名法

脊柱后凸型 Ehlers-Danlos 综合征（见 225400）曾一度分为 EDS VIA（赖氨酰羟化酶缺乏）和 EDS VIB（赖氨酰羟化酶活性正常）。现在已知 EDS VIB 代表 2 个不同的实体：由 ZNF469 基因（612078）突变引起的脆性角膜综合征（229200）和肌肉收缩性 EDS-1。

▼ 临床特征

斯坦曼等人（1975）描述了 2 名受到严重影响的巴基斯坦同胞，他们出生时就有明显的肌肉无力、马蹄内翻足和脆弱的皮肤，运动发育迟缓，但智力发育正常。18 岁和 20 岁时的检查分别显示轻度脊柱侧凸、肌肉张力减退、皮肤柔软且弹性超强，伴有压力痛觉过敏、关节过度柔韧、腭高窄和小角膜。斯坦曼等人（1975）报道这些患者培养的皮肤成纤维细胞中的赖氨酰羟化酶活性显着降低，但随后在原始实验室和 2 个孤立实验室中对培养的成纤维细胞进行的分析显示赖氨酰羟化酶活性处于正常水平（Royce 等人，1989），表明 EDS VIB。真皮网状层电镜观察发现，很大一部分胶原原纤维没有整合成纤维和纤维束；因此，纤维束的轮廓很差，未整合的原纤维形成不规则的纹理。贾内克等人（2015）提供了这些同胞的后续行动。这位兄弟患有二尖瓣脱垂并伴有中度功能不全，尽管采取了预防措施，但仍于 28 岁时死于暴发性心内膜炎。妹妹在轻微外伤后出现大面积皮肤和皮下血肿，凝血因子正常的情况下出血时间较长。她在 45 岁时经历了双侧视网膜脱离，并于 59 岁时因跌倒后脑出血死亡。未整合的原纤维形成不规则的纹理。贾内克等人（2015）提供了这些同胞的后续行动。这位兄弟患有二尖瓣脱垂并伴有中度功能不全，尽管采取了预防措施，但仍于 28 岁时死于暴发性心内膜炎。妹妹在轻微外伤后出现大面积皮肤和皮下血肿，凝血因子正常的情况下出血时间较长。她在 45 岁时经历了双侧视网膜脱离，并于 59 岁时因跌倒后脑出血死亡。未整合的原纤维形成不规则的纹理。贾内克等人（2015）提供了这些同胞的后续行动。这位兄弟患有二尖瓣脱垂并伴有中度功能不全，尽管采取了预防措施，但仍于 28 岁时死于暴发性心内膜炎。妹妹在轻微外伤后出现大面积皮肤和皮下血肿，凝血因子正常的情况下出血时间较长。她在 45 岁时经历了双侧视网膜脱离，并于 59 岁时因跌倒后脑出血死亡。凝血因子正常时出血时间延长。她在 45 岁时经历了双侧视网膜脱离，并于 59 岁时因跌倒后脑出血死亡。凝血因子正常时出血时间延长。她在 45 岁时经历了双侧视网膜脱离，并于 59 岁时因跌倒后脑出血死亡。

在男性和女性第一代表兄弟姐妹中，每个人都是土耳其近亲父母的后代，Dundar 等人（1997）发现严重的精神运动性发育迟缓、眼前房异常、面部畸形（宽大、前额突出、囟门晚闭、远眦、下斜睑裂、后旋转的耳朵和下倾的嘴角）、蜘蛛指畸形和伴有严重内收拇指和马蹄内翻足的远端关节弯曲。患者年龄分别为 18 个月和 3.5 岁。作者指出，该表型与多发性翼状胬肉综合征或埃斯科巴综合征（265000）有一些相似之处，但得出的结论是，它可能是不同的，并建议指定为“内收拇指马蹄足综合征”。

Sonoda 和 Kouno（2000）报道了 2 名日本兄弟患有远端关节挛缩症，涉及指骨、手、足和髋关节；面部外观异常，包括眼睑裂、距离过远、鼻梁凹陷、腭裂、身材矮小、肾积水和睾丸未降。智力正常。父母是堂兄弟姐妹，表型正常。

贾内克等人（2001）描述了 2 个男性同胞，他们的父母是奥地利表弟，他们的面部畸形，包括宽阔的前额、外眦、向下倾斜的睑裂和异常位置的耳朵。他们还具有广泛的前囟门、低前发际线、短头畸形、短颈、蜘蛛指、内收拇指和双侧马蹄内翻足。存在轻度心室扩大伴心室不对称，一例透明隔缺失。一名儿童患有房间隔缺损、主动脉轻度缩窄和马蹄肾。这个孩子出生后不久就因呼吸衰竭而死亡；据报道，另一个孩子在 12 个月大时肌张力下降，但精神运动发育正常。贾内克等人（2001）指出了他们所描述的患者与 Dundar 等人所描述的患者之间的相似之处（1997）以及 Sonoda 和 Kouno（2000），并提出所有这些孩子都有同样的情况。

邓达尔等人（2001）描述了另一例发生在土耳其表亲父母的后代中的这种综合征的病例。除了拇指内收和马蹄足外，临床特征还包括远端关节弯曲和面容畸形。这对父母有3个同样受到影响的孩子，但死因不明。患者患有双侧肾结石、单侧腹股沟疝、双侧隐睾。

科肖等人（2005）报道了 2 名没有血缘关系的日本女孩，她们具有 Ehlers-Danlos VIB 样表型，她们有额外的临床表现，包括浓眉、眼距过远、蓝色巩膜、斜视、鼻小柱发育不全、上唇薄、腭高拱、耳朵位置低且倾斜等特征性面容。童年时期出现的随着年龄的增长而消失的特征包括下斜的睑裂、下垂的下眼睑、短鼻子、小嘴和长人中。两名患者的手指都是圆柱形的；指骨、掌骨和跖骨管状狭窄；异常的手掌折痕；高椎骨的脊柱生理曲度缺失或减少；先天性关节挛缩，包括马蹄内足；和进行性足外翻。两人都患有高音听力障碍，反复尿路感染，伴有膀胱增大或失张力，以及便秘。科肖等人（2005）指出与 Steinmann 等人报道的巴基斯坦兄弟姐妹的相似之处（1975）。

邓达尔等人（2009）提供了 Dundar 等人先前报道的来自 4 个家庭的 7 名拇指内收和马蹄内翻足患者的后续临床信息（1997），Sonoda 和 Kouno（2000），Janecke 等人（2001）和邓达尔等人（2001），分别。邓达尔等人（2009）指出，患者可以通过一系列特征来识别，包括严重消瘦、皮肤干燥半透明、短头畸形，以及面部特征，包括宽而平坦的前额、距离过远、下斜睑裂、颧骨扁平、下颌后缩和突出的耳朵。出生时前囟门很大，直到两岁时才闭合。先天性拇指挛缩在几周内自然改善，而马蹄内翻足则需要手术矫正。明显的蜘蛛指和手指逐渐变细，以及关节过度活动，患者出现伤口愈合延迟、瘀斑和血肿形成。Janecke 等人先前报道了一名 8 岁男孩的凝血研究（2001）揭示了出血时间延长。童年时期就有明显的轻度骨质减少。所有 5 名患者均出现轻度颅脑扩大，4 名患者出现巩膜发蓝和间歇性外斜视。尽管这种疾病最初被归类为一种新形式的关节弯曲，Dundar 等人（2009）得出的结论是，它代表了一种可识别的广泛性结缔组织疾病，具有正常的认知发展。Janecke 等人先前报道了一名 8 岁男孩的凝血研究（2001）揭示了出血时间延长。童年时期就有明显的轻度骨质减少。所有 5 名患者均出现轻度颅脑扩大，4 名患者出现巩膜发蓝和间歇性外斜视。尽管这种疾病最初被归类为一种新形式的关节弯曲，Dundar 等人（2009）得出的结论是，它代表了一种可识别的广泛性结缔组织疾病，具有正常的认知发展。Janecke 等人先前报道了一名 8 岁男孩的凝血研究（2001）揭示了出血时间延长。童年时期就有明显的轻度骨质减少。所有 5 名患者均出现轻度颅脑扩大，4 名患者出现巩膜发蓝和间歇性外斜视。尽管这种疾病最初被归类为一种新形式的关节弯曲，Dundar 等人（2009）得出的结论是，它代表了一种可识别的广泛性结缔组织疾病，具有正常的认知发展。尽管这种疾病最初被归类为一种新形式的关节弯曲，Dundar 等人（2009）得出的结论是，它代表了一种可识别的广泛性结缔组织疾病，具有正常的认知发展。尽管这种疾病最初被归类为一种新形式的关节弯曲，Dundar 等人（2009）得出的结论是，它代表了一种可识别的广泛性结缔组织疾病，具有正常的认知发展。

科肖等人（2010）描述了 6 名日本患者，其中包括 Kosho 等人先前报道的 2 名无关女性患者（2005）和 Yasui 等人之前研究过的一个人（2003），其具有独特的颅面特征、多发性先天性挛缩、进行性关节和皮肤松弛以及进行性多系统脆性相关表现，包括复发性大皮下血肿和其他心脏、呼吸、胃肠道和眼科并发症。婴儿期的颅面特征包括囟门大、眼距过大、睑裂短而下斜、巩膜蓝色、鼻小柱发育不良、耳朵位置低且旋转、上腭高、人中长、上唇薄朱红、小嘴和小下颌后缩；在青春期，患者的脸部修长且不对称，下巴突出。6 名患者中有 5 名出现粗大运动发育迟缓。骨骼异常包括所有患者双侧拇指的屈曲内收挛缩，以及手指、手腕和臀部的先天性挛缩，以及伴有屈肌异常插入的马蹄内翻足；进行性关节松弛并伴有反复脱位；细长和/或圆柱形手指，伴有渐进性外翻足和空腔或扁平足，指骨、掌骨和跖骨骨干变窄；胸胸畸形；以及伴有胸椎和高椎骨生理曲度降低的脊柱侧凸或脊柱后侧凸。皮肤表现包括进行性过度伸展、瘀伤和皮肤脆弱，伴有萎缩性疤痕，童年时期的手掌细纹在成年后表现为明显的阿克格利亚样皱纹。患者均在儿童时期出现较大的复发性皮下血肿，并有反复皮下感染并形成瘘管。还观察到心脏瓣膜异常、便秘、胃肠憩室穿孔、血气胸、斜视、青光眼、屈光不正和听力障碍。科肖等人（2010）指出与 Ehlers-Danlos 综合征（225400）的脊柱后侧凸型相似，但这些先证者不存在赖氨酰羟化酶缺乏症。此外，排除 EDS 的血管类型（130050），因为患者 I 型前胶原（参见 120150）和 III 型前胶原（参见 120180）正常产生；并且 TGFBR1（190181）和 TGFBR2（190182）基因突变均为阴性，因此排除了 Loeys-Dietz 综合征的诊断（参见 LDS1, 609192）。

三宅等人（2010）检查了 Kosho 等人先前研究的 2 名患者的皮肤活检（2010）（患者 5 和 6）。光学显微镜显示，细胶原纤维在网状至乳头状真皮中占主导地位，而通常较厚的胶原束明显减少。电子显微镜显示，胶原纤维分散在网状真皮中，而对照组中的纤维则规则且紧密地组装在一起；然而，患者的胶原纤维光滑、圆形，大小或形状没有变化，与对照组相似。

马尔费特等人（2010）报道了来自近亲家庭的两名土耳其姐妹和一名印度裔女孩，她们出生时患有马蹄内翻足和拇指屈曲挛缩，并出现脊柱后侧凸和关节松弛脱位；他们还有蓝色的巩膜和脆弱且过度伸展的皮肤。其他特征包括面部畸形和眼部受累，土耳其姐妹有早发性高度近视、青光眼和视网膜脱离，印度女孩有小角膜、凸眼和近视。土耳其姐姐患有脐疝和食管裂孔疝，妹妹患有腹肌自发性破裂和直肌分离，而印度女孩则因旋转不良而导致十二指肠梗阻，需要手术矫正。马尔费特等人（2010）指出这些患者与 Steinmann 等人描述的巴基斯坦同胞非常相似（1975）。

上原等人（2018）报告了对来自 11 个 EDSMC1 家族的 12 名患者的脊柱病变进行综合调查的结果。首次就诊时的平均年龄为 13.4 ，范围为 4 至 28 岁。脊柱侧凸8例（66.7%），其中重度脊柱侧弯1例。胸腰椎交界处后凸5例（41.7%）。5 例中，3 例（25%）患有严重胸腰椎后凸，其中 2 例接受手术矫正，其中 1 例并发瘘管形成，1 例成功进行了二期手术。6 名（50%）患者（50%）出现颈椎后凸，除一名患者外，所有患者均出现胸腰段后凸。寰枢椎半脱位2例（16.7%），颈椎畸形10例（83.3%）。测量了 6 名患者的骨密度，其中只有 1 人的骨矿物质密度低于年龄和性别匹配的对照组。上原等人（2018）建议对 EDSMC1 患者进行定期监测，包括全脊柱放射学检查，还建议对严重进行性胸腰椎后凸患者进行两阶段手术。作者指出，这些发现支持硫酸皮肤素在脊柱发育和维护中的关键作用。

▼ 测绘

Dundar 等人的地图（2009）对来自奥地利家庭和 2 个土耳其家庭的 4 名受影响和 11 名未受影响的个体进行了全基因组连锁扫描，这些个体患有拇指内收、马蹄内翻足和进行性关节松弛综合征，Janecke 等人之前曾描述过（2001）和 Dundar 等人（1997 年，2001 年）。在染色体 15q15（包含 73 个基因的区域）上以 rs10520118 和 rs10518779 为界的 3.76 Mb 区间内的多个 SNP 获得了 5.91（theta = 0.0）的多点 Lod 得分。

三宅等人（2010）对 2 个患有双侧拇指内收、马蹄内翻足以及进行性关节和皮肤松弛的不相关先证者，以及分别来自 2 个日本近亲家庭的 6 个未受影响的亲属进行了全基因组纯合性作图，1 最初由 Kosho 等人报道（2005）和 Kosho 等人先前研究的另一个（2010）。三宅等人（2010）在染色体 15q14-q15.3 上鉴定出一个 8.15-Mb 的纯合区域，获得的最大 Lod 分数为 2.885；对其他卫星标记的分析将临界区间缩小到包含 109 个已知基因的 7.3 Mb 区域。

▼ 分子遗传学

Dundar 等人在 3 个具有拇指内收、马蹄内翻足以及进行性关节和皮肤松弛的家庭中，对应到染色体 15q15（2009）对 2 个候选基因进行了测序，并鉴定了每个家族中 CHST14 基因的纯合突变，包括最初由 Dundar 等人报道的土耳其家族中的 1 bp 缺失（608429.0001）（1997），奥地利家族中的错义突变（608429.0002）最初由 Janecke 等人报道（2001），以及最初由 Dundar 等人报道的土耳其家族中的复杂突变（608429.0003）（2001）。随后对 Sonoda 和 Kouno（2000）先前报道的日本家族的 CHST14 基因进行分析，发现受影响的 2 兄弟存在纯合突变（Y293C; 608429.0004）。这些突变在每个家族中随疾病而分离，并且在对照中未发现。

在 2 名不相关的日本先证者中，有双侧拇指内收、马蹄内翻足以及进行性关节和皮肤松弛，其中 1 名是 Kosho 等人最初报道的女性患者（2005）和另一位男性患者先前由 Kosho 等人研究（2010），三宅等人（2010）在两名患者中鉴定出相同 P281L 突变（608429.0005）的纯合性。对另外 4 名具有相似特征的无关日本先证者进行遗传分析，发现一名女性患者的 P281L 复合杂合性和另一种错义突变（608429.0007）最初由 Kosho 等人报道（2005），Yasui 等人先前研究的一名男性患者中 P281L 的复合杂合性和无义突变（608429.0006）（2003），以及 2 个先证者 P281L 和 Y293C 突变的复合杂合性。在 376 名日本对照个体中未发现这些突变。这两名先证者携带与 Sonoda 和 Kouno（2000）最初报道的日本兄弟相同的 Y293C 突变。

Malfait 等人在 2 名土耳其姐妹和一名印度女孩中发现了一种埃勒斯-当洛斯综合征，该综合征涉及先天性拇指屈曲挛缩、马蹄足、进行性脊柱后侧凸以及皮肤和关节松弛（2010）分别鉴定了 CHST14 基因中 1 bp 缺失（608429.0001）和 20 bp 重复（608429.0008）的纯合性。马尔费特等人（2010）提出这种 CHST14 相关疾病应命名为“肌肉收缩性埃勒斯-当洛斯综合征”。

贾内克等人（2011）提出了术语“硫酸皮肤素缺乏型内收拇指马蹄内翻足综合征”，表明它代表了另一种先天性糖基化疾病（参见 212065）。

Shimizu 等人在 2 名患有肌肉收缩型 Ehlers-Danlos 综合征的无血缘关系的日本男孩中进行了研究（2011）鉴定了 CHST14 基因中 3 个不同错义突变的复合杂合性（608429.0004、608429.0005 和 608429.0008）。作者表示，这两名男孩（年龄分别为 2 岁和 6 岁）的表型特征与之前报道的肌肉收缩型 EDS 患者在婴儿期至幼儿期的特征极为相似。清水等人（2011）还对 20 名报告的 CHST14 缺陷患者进行了全面审查。他们指出，这种疾病满足 EDS 的所有特征，包括皮肤过度伸展、关节过度活动以及影响皮肤、韧带、关节、血管和内脏的组织脆性，

Mendoza-Londono 等人在一个阿富汗近亲家庭中，有 2 名姐妹患有肌肉收缩型 Ehlers-Danlos 综合征（2012）在 CHST14 基因（R274P; 608429.0009）中发现了与疾病分离的纯合错义突变。作者表示，这是阿富汗家庭中首次报道这种表型。门多萨-伦敦等人（2012）建议，当产前发现握紧拳头和羊膜分离时，应考虑这种情况，就像受影响的妹妹的情况一样。

Syx等人在5名具有EDSMC临床特征的患者中，来自4个不同种族的家庭，其中2个是亚洲家庭，1个是摩洛哥血统，1个来自库拉索岛（2015）对 CHST14 基因进行了测序，并在所有受影响的个体中鉴定出纯合突变。回顾了之前报道的来自 17 个不相关家族的 26 名携带 CHST14 突变的 EDSMC 患者的特征，作者得出结论，EDSMC1 是一种临床上同质的、严重的、进行性的疾病，其特征是由普遍结缔组织脆性和/或发育过程中信号通路紊乱引起的典型症状组合。

来自 4 个家庭的 7 名 EDSMC 患者，包括最初由 Steinmann 等人报道的巴基斯坦同胞（1975），贾内克等人（2015）鉴定了CHST14基因突变的纯合性或复合杂合性（参见例如608429.0002和608429.0010）。