VRK 丝氨酸/苏氨酸激酶 1; VRK1

  • 牛痘相关激酶 1
  • 痘苗病毒 B1R 相关激酶 1

HGNC 批准的基因符号:VRK1

细胞遗传学位置:14q32.2 基因组坐标(GRCh38):14:96,797,381-96,881,613(来自 NCBI)

▼ 克隆与表达

为了鉴定参与细胞分裂调节的新基因,Nezu 等人(1997) 通过抑制消减杂交构建了富含人胎儿肝脏特异性基因的 cDNA 文库。 发现从该文库生成的一个表达序列标签(EST) 代表一种新的推定丝氨酸/苏氨酸激酶,作者将其命名为 VRK1。 全长 VRK1 cDNA 编码推导的 396 个氨基酸的蛋白质,该蛋白质的 305 个氨基酸与痘苗病毒的 B1R 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶具有 40% 的同一性。 还发现 VRK1 与数据库 EST 具有序列同一性(超过 481 个核苷酸,62%)。 EST 的概念翻译预测出一种 508 个氨基酸的蛋白质,与 VRK1 一样,与 B1R 激酶相似。 作者将该基因命名为 VRK2(602169)。 Northern 印迹分析表明,VRK1 和 VRK2 的表达在高度增殖的细胞中广泛存在且升高,例如睾丸、胸腺和胎儿肝脏中的细胞。 伦鲍姆等人(2009) 指出 VRK1 包含 N 端 ATP 结合位点、丝氨酸/苏氨酸激酶结构域、内体和溶酶体靶向序列以及 BAB 基序内的 C 端核定位信号。

▼ 基因结构

VRK1 基因包含 13 个外显子(Renbaum 等,2009)。

▼ 测绘

根津等人(1997) 设计了 PCR 引物来选择性扩增人类 DNA,但不扩增小鼠 DNA,并筛选了 Genebridge 4 辐射混合组。 他们将 VRK1 分配给染色体 14q32,将 VRK2 分配给染色体 2p16-p15。

▼ 分子遗传学

Renbaum 等人通过连锁分析和候选基因测序,在德系犹太人家族中分离出了 1A 型脑桥小脑发育不全(PCH1A; 607596)(2009) 鉴定出 VRK1 基因中的纯合突变(R358X; 602168.0001)。 该表型的特点是早发性脊髓性肌萎缩症并在儿童晚期死亡。

纳吉马巴迪等人(2011) 对 136 个近亲家庭(超过 90% 是伊朗人,不到 10% 土耳其或阿拉伯人)进行了纯合性作图,随后进行了外显子富集和下一代测序,孤立了常染色体隐性智力障碍的综合征或非综合征形式。 在 4 名患有中度至重度智力障碍且表型与脑桥小脑发育不全一致的同胞(M017N 家族)中,他们在 VRK1 基因(602168.0002) 中发现了纯合错义突变。 这对父母是堂兄弟姐妹,育有 3 个健康的孩子。

▼ 等位基因变异体(2 个选定示例):

.0001 脑桥小脑发育不全,1A 型
VRK1、ARG358TER
Renbaum 等人在一名德系犹太女孩中,由近亲父母出生,患有 1A 型脑桥小脑发育不全(PCH1A;607596)(2009) 在 VRK1 基因的外显子 12 中鉴定出纯合的 1072C-T 转换,导致 NLS 内的 arg358 到 ter(R358X) 取代。 受影响的家庭成员有 3 人,均在 12 岁时死亡。 临床特征包括吸吮不良、发育迟缓、进行性肌无力、共济失调、反射亢进、足部畸形和小脑发育不全。 骨骼肌活检显示神经源性萎缩。 在 449 名未受影响的德系犹太人中,有 2 人在杂合性中检测到了该突变。

.0002 脑桥小脑发育不全,1A 型
VRK1、ARG133CYS
Najmabadi 等人在 4 名患有中度至重度智力障碍且表型与脑桥小脑发育不全(PCH1A; 607596) 相容的同胞(M017N 家族)中进行了研究(2011) 在 VRK1 基因的基因组坐标 chr14:96,388,943 处发现了纯合的 C 到 T 转换,导致 arg133 到 cys(R133C) 取代。 这对父母是远房表兄弟姐妹,他们的突变是杂合的,并育有 3 个健康的孩子。