遗传性果糖不耐受

当在饮食中添加果糖或蔗糖时，遗传性果糖不耐症（HFI）在断奶时的婴儿期就变得明显。临床特征包括反复呕吐，腹痛和可能致命的低血糖症。长期接触果糖会导致肝衰竭，肾小管病变和发育迟缓。在婴儿期存活的老年患者会自然避免食用甜食和水果。Ali等（1998）提供了遗传性果糖不耐症中醛缩酶B缺乏症的生化，遗传和分子基础的详细综述。

遗传性果糖不耐受症（HFI）是由9q31号染色体上的醛缩酶B基因（ALDOB；612724）的纯合子或复合杂合子突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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钱伯斯和普拉特（Chambers and Pratt，1956）首次报道了一名24岁妇女的果糖不耐受症，该妇女因摄入糖和果糖而感到恶心，腹痛和昏厥。她不喜欢甜味。作者将这种现象称为“果糖特质”，并假设某些症状是由低血糖引起的（Ali等，1998）。

Perheentupa和Pitkanen（1962）报告称，当饮食中添加果糖或蔗糖时，断奶后反复出现低血糖和呕吐的婴儿受到严重影响。症状导致明显的营养不良。但是，该患者的3岁弟弟仅在口服测试剂量果糖后才出现肝肿大和降血糖休克。否则他在临床上很健康，但对糖果和水果表现出明显的反感。

Froesch等（1963年）描述了2名33岁和39岁的果糖不耐症的成年人。除了厌食含果糖的食物外，两种食物都没有明显的龋齿。Swales和Smith（1966）描述了一个受影响的21岁男子，而Kohlin and Melin（1968）报告了成年病例。

Mass等（1966）报道了一名果糖不耐症患者发展为肾小管性酸中毒。作者尚不清楚这是果糖血症的孤立疾病还是并发症。Perheentupa和Raivio（1967）讨论了这种疾病的高尿酸血症。

Mandel等（1990年）报道了一名果糖不耐症婴儿，由于在骨髓中发现了噬血细胞作用，因此诊断被推迟。作者指出，大多数（如果不是全部）果糖耐受不良的患者会发生新生儿低血糖，乳酸性酸中毒以及果糖或甘油负荷异常。降血糖发作发生在生命的后期，并伴有严重的高尿酸血症和代谢性酸中毒。治疗措施包括限制果糖的摄入和避免长期禁食，特别是在高热发作期间。

Ali等（1998）指出，如果摄入大量糖分，患有果糖不耐症的婴儿会产生严重的反应，包括嗜睡，癫痫发作和昏迷。此外，持续摄入会导致慢性毒性，包括肝肾损害。那些在没有正确诊断的情况下早期存活的人会对有害糖分产生自我保护的反感。

Esposito等（2010）报道了2名果糖不耐症的无关患者，他们被确定为ALDOB基因突变的杂合子。一名接受R46W替代的患者（612724.0014）在摄入果糖后出现轻度低血糖和酮症，对糖果和水果有明显的反感。第二例Y343H替代患者（612724.0015）因在8个月大时出现严重的肝功能不全而出现一系列高热发作。1个月后，她死于不明原因。两种变体的体外功能表达研究均显示酶活性受到不同程度的损害。该报告强调，杂合的ALDOB突变可能导致某些患者出现症状。

临床变异

Lameire等 报道了一种成人形式的果糖不耐症（1978年）一名比利时病人。当在病毒性脑膜炎的治疗过程中使用果糖溶液进行静脉营养治疗时，一名21岁的男子患有严重的疾病，其特征为急性黄疸，胃肠道出血，低血糖，近端肾小管酸中毒和弥散性血管内凝血。尽管代谢性酸中毒，但肾脏尿液的酸碱度，氨基酸尿，磷尿和双碳酸氢尿症的特点是尿液pH高。肝果糖-1-磷酸醛缩酶活性是正常的30％，而果糖-1,6-二磷酸醛缩酶活性是正常的。在经典的果糖不耐症中，这些值分别是正常值的0％至6％和10％至5​​0％。因此，该患者似乎患有轻度疾病，可能是杂合的，并且仅由于大量果糖输注才可能表现出症状。

▼ 生化特征
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理查森等（1979）报道了口服摄入果糖后，一名18岁果糖不耐症男子的典型生化变化。他发展为果糖血症，低血糖症，低磷血症，高尿酸血症和主要由于乳酸性酸中毒引起的代谢性酸中毒。

Jaeken等（1996）研究了2名遗传性果糖不耐症患者的血清溶酶体酶β-己糖胺酶（HEXA; 606869）和β-葡萄糖醛酸酶（GUSB; 611499），发现其异常与碳水化合物缺乏型糖蛋白综合征I型相同（参见CDGIb；602579），但与未治疗的半乳糖血症（230400）不同。在大鼠肝脏的研究中，他们发现果糖-1-磷酸是磷酸甘露糖异构酶（N-糖基化途径的第一个酶）的有效竞争抑制剂，从而解释了遗传性果糖不耐症中的N-糖基化障碍。

▼ 遗传
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遗传性果糖耐受不良是一种常染色体隐性遗传疾病（Ali等，1998）。

沃尔夫等（1959年）报道了父子中果糖不耐受的病例，但母亲可能是杂合子。

由于醛缩酶B通常存在于肾脏和肠粘膜以及肝脏中，因此Cox等（1982）能够通过肠道活检发现杂合子。在一个犹太家庭中，他们证明明显的显性遗传是纯合子-杂合子交配的结果。

▼ 诊断
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在醛缩酶B缺乏的组织中，果糖-1-磷酸的胞质积累导致螯合无机磷酸盐，并导致AMP脱氨酶活化，从而催化AMP不可逆地脱氨为IMP（肌苷一磷酸）（尿酸的前体）。在细胞质中，AMP，ADP和ATP保持接近平衡的状态。组织ATP的耗竭是由于大量降解为尿酸而发生的，并且由于无机磷酸盐的耗竭，线粒体中的氧化磷酸化会损害再生能力。在细胞中，ATP主要以与镁的1：1配合物形式存在。组织中ATP的消耗也会导致镁浓度的消耗。Oberhaensli等（1987）（31）P磁共振波谱研究了果糖对这种疾病患者肝脏代谢的影响。在杂合子中，该方法可用于诊断果糖不耐症并监测患者饮食受限的依从性。摄入少量果糖后，肝脏中的磷酸糖增加，而无机磷酸盐减少。在杂合子中，果糖导致肝脏中磷酸糖的积累和无机磷酸盐的消耗。与对照对象相比，果糖还可以在杂合子中诱导血浆尿酸盐的增加。这种疾病的杂合性可能导致高尿酸血症。

Edstrom（1990）强调遗传性果糖不耐受是婴儿呕吐的基础。口服果糖溶液导致1小时内血清葡萄糖和磷的特征性下降。

Paolella等（1987）描述了在ALDOB基因内的RFLP可用于遗传性果糖不耐症的研究。

▼ 临床管理
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Gitzelmann等（1974年）证明了针对人肝中结晶的果糖二磷酸醛缩酶B的抗血清激活了3名遗传性果糖不耐症患者肝脏提取物中的突变酶，而其他2名则没有。建议遗传异质性和治疗潜力。

Mock等（1983年）描述了2名遗传性果糖不耐症的不相关男孩，他们有生长迟缓，即使通过限制饮食中的果糖来预防急性症状性果糖中毒也会发生。果糖摄入量的严格限制导致生长加快。用果糖进行实验性刺激可导致持续的高尿酸血症和尿酸尿过多，并增加血浆和尿液中的镁含量，无症状，低血糖或肝或肾功能不全的迹象。

Marks等（1989）描述了一个果糖不耐受的妇女的产科管理。她的第一个孩子to壮成长，并在六个月后死亡。尸检显示肝硬化和肺水肿，临床诊断为败血症。她的第二个孩子也患有果糖不耐症，死于5，死于新生儿输血引起的获得性免疫缺陷综合症。在严格的无果糖饮食下，她的第三次妊娠进展顺利。这个孩子也被发现患有果糖不耐症，在无果糖的饮食中表现良好。据称，母亲经肝活检证实了果糖不耐症的诊断。据推测，这些孩子的父亲至少对果糖不耐性基因是杂合的。

Li等（2018）报告了4名6周以下不相关的婴儿，这些婴儿的遗传果糖不耐受性未确诊，他们会因摄入含蔗糖的婴儿配方奶粉而导致急性肝功能衰竭。实验室检查异常包括乳酸性酸中毒，低血糖，直接高胆红素血症和PT / PTT升高。这些异常通过引入无果糖和无蔗糖的配方得以解决。Li等（2018）指出，HFI中禁用的婴儿配方食品中的碳水化合物成分可能会导致未确诊的人发作症状，包括果糖，高果糖玉米糖浆，蔗糖，菊粉和低聚果糖。

▼ 分子遗传学
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Cross等人从几个无关家庭中发现了果糖不耐症（1988）确定了ALDOB基因突变的纯合性（A149P；612724.0001）。研究结果表明，这种突变可能是导致该疾病的常见原因。

Cross and Cox（1990）在果糖不耐症患者中发现了醛缩酶B基因的缺失。两个是分别为1.65 kb和1.4 kb的大缺失，而第三个是一个4 bp的小缺失（612724.0004）。

Tolan（1995）回顾了当时已报道的21种ALDOB突变。15个是单碱基替换，导致9个氨基酸替换，4个无义密码子和2个假定的剪接缺陷，另外6个为缺失。在外显子5和9中观察到复发突变。

在来自遗传性果糖不耐症的92个家庭的162名患者中，Davit-Spraul等人（2008年）在ALDOB基因中鉴定出16种不同的突变，包括8种新突变。大多数病人是法国人。最常见的突变是A149P（64％），A174D（612724.0002）（16％）和N335K（612724.0013）（5％）。仅对这3个突变进行筛查就可以确认92个先证者中的69个（75％）得到了诊断。没有明显的基因型/表型相关性。

Esposito等在6名与遗传性果糖耐受不良无关的意大利患者中（2010）在ALDOB基因中鉴定出6.5kb的缺失（612724.0013）。作者不能排除创建者效应的可能性。

▼ 人口遗传学
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据估计，白种人中遗传性果糖不耐受的发生率为20,000例新生儿中的1例（Cross等，1990）。

通过单倍型分析，Tolan（1995）证明A149P（612724.0001）和A174D（612724.0002）ALDOB突变起源于单个创始人，并且通过遗传漂移获得了相对较高的频率。

在英国，约1.3％的新生儿携带1个拷贝的A149P突变（Ali等，1998）。

▼ 动物模型
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Oppelt等（2015年）发现Aldo2空小鼠的表型是遗传性果糖不耐症的表型。空小鼠显示果糖摄入不足会加剧其ive壮和肝功能障碍。Aldo2-无效小鼠的肝脏表现出肝脂肪变性的快速发作，这可以通过从饮食中去除果糖来逆转。

▼ 命名法
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类似于半乳糖血症（230400），Levin等（1963）提出“果糖血症”一词是指遗传性果糖不耐症。