范德沃德综合征 2; VWS2

范德沃德综合征（VWS）是一种显性遗传性发育障碍，其特征为下唇凹陷和/或窦，以及唇裂和/或腭裂（CL/P、CP）。这是最常见的唇裂综合征。

有关 van der Woude 综合征遗传异质性的讨论，请参阅 VWS1（119300）。

▼ 临床特征

Koillinen 等人（2001）研究了芬兰范德沃德综合征的一个大型家系，其中临床特征是 VWS 的典型特征，但通常 CL/P 的发生率是 CP 的两倍，但在这个家族中，11 名受影响个体中有 9 人患有 CP，只有 1 人患有 CL/P。此外，只有1名受影响的家庭成员出现唇凹陷，且没有唇裂异常。Koillinen 等人指出，80% 的 VWS 患者都存在唇坑（2001）认为该家族可能代表 VWS 的新亚型或变体。

▼ 测绘

尽管 VWS 在所有群体中都显示出显着的遗传同质性，大多数报道的家族由于 IRF6 基因（607199）的突变而显示出与染色体 1q32-q41（参见 119300）的连锁，但 Koillinen 等人还是认为，VWS 家族在所有群体中都表现出显着的遗传同质性（2001）通过在一个大型芬兰谱系中进行全基因组连锁扫描，将 VWS（VWS2）的第二个基因座（VWS2）对应到染色体 1p34，该谱系未显示与染色体 1q32-q41 区域的连锁。在标记 D1S2797（theta = 0.0）处获得了 3.18 的最大 lod 分数，减数分裂重组体的分析证明了共享单倍型的 30 cM 区域。遗传模式与常染色体显性遗传一致。

▼ 遗传

Koillinen 等人报告的 VWS 在家族中的遗传模式（2001）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Koillinen 等人报道了芬兰大型 VWS 谱系的 8 名受影响成员和 3 名未受影响成员（2001），Peyard-Janvid 等人（2014）进行了靶向外显子组测序，并鉴定了 GRHL3 基因（608317.0001）中的杂合 2-bp 插入，该插入与家族中的疾病分离，并且在 561 名芬兰对照中未发现。对另外 44 个已知 IRF6 基因（607199）致病性突变呈阴性的 VWS 家族进行筛查，发现其中 6 个家族存在杂合 GRHL3 突变（参见例如 608317.0002-608317.0005），其中包括 Peyrard-Janvid 等人之前报道的 1 个家族（2005）和 Malik 等人之前报道的 1（2010）。在 1 名先证者中，发现 2 个 GRHL3 变异位于反式：从她受影响的父亲和健康的祖父遗传的移码突变，以及从她健康母亲那里继承的错义突变。佩拉德·詹维德等人（2014）指出，1名先证者（见608317.0003）之前被发现携带IRF6错义变异（K80R），但尚未最终确定该变异是致病因素（Malik等人，2010），这增加了IRF6和GRHL3的变异可能导致1个家庭中VWS的可能性。

莱斯利等人（2016）对非综合征性腭裂（CP）进行了全基因组分析，发现与 GRHL3 中的错义变异（T454M，rs41268753；p = 4.08 X 10（-9））显着相关，并在孤立队列中复制了结果。作者指出，欧洲对照中 rs41268753 的次要等位基因频率为 2.75%，与 ExAC 数据库中非芬兰欧洲人群报告的 3.06% 频率一致。然而，T454M 变体在发现样本和复制样本中的频率升高导致 CP 风险增加（比值比分别为 8.3 和 2.16）。在荧光素酶反式激活测定中，该突变体的活性约为野生型的三分之一，并且扰乱了斑马鱼胚胎的周皮发育。莱斯利等人。

曼戈尔德等人（2016）对非综合征性唇腭裂（CLP）和仅 CP（CPO）进行了全基因组分析，发现与 GRHL3 中的 T454M 变异显着相关，但仅限于非综合征性 CPO（p 组合 = 2.73 X 10（-9））。对 672 名患有非综合征性裂隙的中欧个体的 GRHL3 进行测序，发现 4 名 CPO 先证者具有外显子组变异服务器、1000 基因组计划、ExAC 或 GoNL 数据库中未发现的截短突变。突变，3个剪接位点和1个移码，在各自的家族中与腭裂分离。9 名受影响个体均未表现出 VWS 中常见的典型唇部凹陷。然而，在一个家庭中，受影响的母亲表现出宽悬雍垂和鼻音，“强烈暗示”粘膜下腭裂，对两个硬腭裂和软腭裂的女儿进行仔细检查，发现下唇不规则，可能代表微妙的唇坑。作者将其指定为“过渡”表型，并提出其他家族中的一些后代可能会有唇坑和/或 CLP。与 VWS 相关突变相反，与非综合征性裂解相关的突变均位于 GRHL3 DNA 结合域内；曼戈尔德等人（2016）指出，需要进一步调查以确定这是否反映了真正的基因型-表型相关性。并提出其他家族的某些后代很可能有唇坑和/或 CLP。与 VWS 相关突变相反，与非综合征性裂解相关的突变均位于 GRHL3 DNA 结合域内；曼戈尔德等人（2016）指出，需要进一步调查以确定这是否反映了真正的基因型-表型相关性。并提出其他家族的某些后代很可能有唇坑和/或 CLP。与 VWS 相关突变相反，与非综合征性裂解相关的突变均位于 GRHL3 DNA 结合域内；曼戈尔德等人（2016）指出，需要进一步调查以确定这是否反映了真正的基因型-表型相关性。

▼ 基因型/表型相关性

Peyrard-Janvid 等人（2014）测试了 VWS1 和 VWS2 位点之间的表型变异，发现具有 GRHL3 突变的个体比具有 IRF6 突变的个体更有可能患有 CP，而不太可能患有 CL/P。GRHL3 突变个体中唇凹陷的发生率较低，但差异无统计学意义，并且两组之间牙齿和肢体异常的存在没有显着差异。

▼ 动物模型

Peyrard-Janvid 等人（2014）分析了 GRHL3 突变对斑马鱼 Grhl3 功能的影响，并观察到周皮发育的终止，这与显性失活效应一致。在小鼠中，所有 6 个缺乏 Grhl3 的胚胎均表现出口腔周皮异常，其中 1 个（17%）出现腭裂。对双杂合子（Irf6 +/-；Grhl3 +/-）小鼠胚胎口腔表型的分析未能证明这两个基因之间存在上位性，这表明它们在腭发育过程中以孤立但会聚的途径发挥作用。

▼ 历史

Rorick 等人在芬兰范德沃德综合征谱系中将其对应到染色体 1p34（2011）分析了 2 个符合 IRF6（607199）基因、SFN（601290）和 WDR65（614259）调控标准的候选基因，但没有发现任何病因突变。对 48 名已知 IRF6 突变呈阴性的 VWS 患者的 SFN 和 WDR65 分析显示，一名巴西患者的 WDR65（D5232Y；614259.0001）存在错义突变，而在对照中未发现该突变。Rorick 等人注意到突变显着改变了保守残基的生化特性（2011）的结论是它可能是病因学的。在 Koillinen 等人研究的芬兰血统中（2001）和罗里克等人（2011），以及另外 7 个没有 IRF6 突变的 VWS 谱系，Peyard-Janvid 等人。