前脑无裂 13，X 连锁; HPE13

X 连锁前脑无裂畸形 13（HPE13） 是一种神经系统疾病，其特征是中线发育缺陷，主要影响大脑和颅面结构。 其严重程度和表现各不相同：一些患者可能患有全叶型 HPE 并伴有独眼，而另一些患者则患有半叶型 HPE 或中隔视神经发育不良。 畸形特征包括小头畸形、距离过低、耳朵位置低、下颌畸形和唇裂/腭裂。 表型较严重的患者可能会在新生儿期死亡，而表型较轻的患者则表现出整体发育迟缓。 其他可变特征包括先天性心脏缺陷和椎骨异常。 表型变异可能与突变类型、X 失活状态和可能的不完全外显率有关。 STAG2 蛋白是多蛋白粘连蛋白复合物的一部分，参与 DNA 复制和转录调控过程中染色单体的粘连； 因此，HPE13 可以被归类为“粘连病”（Kruszka 等人，2019 年总结）。

有关前脑无裂畸形遗传异质性的讨论，请参阅 HPE1（236100）。

▼ 临床特征

克鲁兹卡等人（2019） 发现 6 名无血缘关系的女孩患有 HPE13。 其中一些患者是从接受全外显子组测序的 277 名 HPE 先证者中确定的，而其他患者是随后通过包括 GeneMatcher 项目在内的合作努力确定的。 两名患者（患者 1 和患者 3）患有 Alobar HPE，其中包括一名新生儿和一名患有独眼视的胎儿，该胎儿在妊娠 32 周时死亡。 另外两名患者（患者2和患者4）患有半叶HPE：其中一名在2岁时死亡，另一名在新生儿期死亡。 最后 2 名患者（患者 5 和 6）的表型较轻，分别为微形 HPE 和中隔视神经发育不良。 这两名患者年龄分别为 12 个月和 9.5 岁。 除了受影响最小的患者 6 之外，所有患者均患有小头畸形，并且大多数患者都有颅面异常，包括眼距过低、鼻梁凹陷、腭裂、小颌畸形和耳位低。 4例患者患有先天性心脏缺陷，主要是间隔缺损，1例患有半椎体，1例患有腰椎裂，2例患有胃食管反流或十二指肠闭锁。 幸存的患者存在整体发育迟缓和智力发育受损。

▼ 遗传

Kruszka 等人在 4 名患有 HPE13 的女孩中发现了 STAG2 基因的杂合突变（2019）从头开始。 另一个女孩的遗传变异来自一位显然未受影响的母亲，这可能是由于 X 失活偏斜（未测试）或不完全外显率所致。

▼ 分子遗传学

Kruszka 等人在 6 名患有 X 连锁 HPE13 的无关女孩中（2019） 鉴定了 STAG2 基因中的杂合无义突变、移码突变或剪接位点突变（参见例如 300826.0001；300826.0009-300826.0010）。 这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。 四种突变是从头发生的，一种是推测是从头发生的，另一种是从可能未受影响的母亲那里继承的。 没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但所有这些都预计会导致功能丧失（LOF）和单倍体不足。 仅对受影响的雌性进行的研究结果表明，该基因中的 LOF 变异对雄性来说是致命的。 克鲁兹卡等人（2019） 指出 STAG2 经历完全 X 失活。 人神经祖细胞中 STAG2 基因的敲除导致 ZIC2（603073） 和 FGFR1（136350） 上调。 尽管这些发现的意义尚不清楚，但它表明 STAG2 的缺失会扰乱与 HPE 相关的基因的表达。

▼ 历史

Aoi 等人的文章（2019） 描述了患有 HPE13 的男性胎儿（患者 1）的无义突变，该突变已被撤回，因为该胎儿实际上是女性。