与年龄相关的听力障碍 1; ARHI1

• 老年性耳聋 1

细胞遗传学位置：8q24.13-q24.22 基因组坐标（GRCh38）：8:121,500,000-135,400,000

▼ 说明

年龄相关性听力障碍（ARHI） 或老年性耳聋是指随着年龄的增长而发生的听力能力进行性双侧对称性退化。 对许多动物物种的耳蜗和人类颞骨的组织病理学的研究表明，血管纹体积和螺旋神经节细胞、内毛细胞和外毛细胞群以及许多其他耳蜗细胞类型和结构会经历与年龄相关的退化。 ARHI 的环境危险因素包括噪音暴露、吸烟、耳毒性药物和心血管疾病。 遗传力估计值在 0.25 到 0.75 之间变化，具体取决于研究设计（家庭与双胞胎）、研究人群的年龄范围和研究的表型等因素（Huyghe 等，2008）。

▼ 测绘

休伊等人（2008） 报告了利用听力数据进行 ARHI 横断面家族遗传研究的结果。 通过使用主成分分析，他们能够降低这种多变量表型的维度，同时捕获大部分变异并保留听力图的生物学重要特征。 休伊等人（2008） 研究了来自 7 个欧洲国家 9 个中心的 204 个大同胞的 1,126 名欧洲血统受试者。 获得了 955 名受试者的表型数据，其中包括 430 名男性和 525 名女性，中位年龄为 61 岁（范围从 49 岁到 76 岁）。 患有可能影响听力的健康状况或病变的受试者被排除在外。 在不同的kHz 下测量气导纯音听力阈值。 还测试了骨传导。 根据年龄、性别和收集中心对听力阈值进行校正，并对缩放残差进行经典主成分分析。 休伊等人（2008） 使用高密度 SNP 微阵列进行了全基因组关联和连锁扫描。 由于遗传群体亚结构的存在，关联测试被分层，然后通过荟萃分析合并证据。 没有检测到达到全基因组显着性的关联信号。 然而，在 SNP rs4512366（物理位置 125528900；逐点 p 值 = 5 x 10（-6））位置处，确定了 8 号染色体上的连锁峰，其多点 lod 得分为 4.23，是与听力图形状相关的主成分。 通过模拟评估，该信号达到了全基因组显着性。 8 号染色体上达到显着性的区域跨度约为 7 Mb，大致位于 SNP rs3765212 和 rs4601326 之间。 这对应于细胞遗传学染色体带 8q24.13-q24.22。

范拉尔等人（2008） 对来自 7 个欧洲国家 9 个中心的 2,318 名年龄相关性听力障碍患者的 70 个候选基因中的 SNP 进行了筛查。 发现与染色体 8q22 上 GRHL2（608576） 基因内含子 1 中的 rs10955255 存在显着关联（Bonferroni 校正后 p = 8.4 x 10（-5））。 随后对每个中心的 SNP 分别进行的分析显示了相同的关联方向，其中 2 个中心具有显着结果。 范拉尔等人（2008） 指出 GRHL2 基因（608576.0001） 中的移码突变与常染色体显性形式的进行性非综合征性感音神经性听力损失（DFNA28; 608641） 有关，并表明 GRHL2 基因的变异可能会改变基因表达并影响对与年龄相关的听力障碍的易感性。

▼ 动物模型

C57BL/6J 小鼠品系在 12 至 15 个月大时表现出与年龄相关的听力损失的典型模式。 染谷等人（2009） 发现，与野生型小鼠相比，促凋亡 Bak 基因（600516） 缺失的小鼠与年龄相关的听力损失明显减少。 听力的保护与氧化应激诱导的螺旋神经节细胞和耳蜗毛细胞凋亡的减少有关。 原代耳蜗细胞的体外研究表明，氧化应激与 Bak 过度表达和细胞凋亡有关。 给野生型小鼠口服线粒体抗氧化剂α-硫辛酸和辅酶 Q10 可以抑制耳蜗中 Bak 的表达，减少耳蜗细胞死亡，并预防与年龄相关的听力损失。 染谷等人（2009） 认为 BAK 是与年龄相关的听力损失的发生所必需的，并且响应氧化应激而诱导 BAK 依赖性线粒体凋亡程序是一个关键的致病机制。