钙蛋白酶 10; CAPN10

HGNC 批准的基因符号：CAPN10

细胞遗传学位置：2q37.3 基因组坐标（GRCh38）：2:240,586,733-240,599,103（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Horikawa 等人（2000）描述了位于 NIDDM1 区域（T2D1; 601283）的基因的定位克隆（Hanis 等，1996），该基因显示与墨西哥裔美国人和来自芬兰 Botnia 地区的北欧人群的 2 型糖尿病相关。CAPN10 基因编码钙蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶家族中普遍表达的成员。672 个氨基酸的蛋白质与小鼠直系同源物具有 81.7% 的同一性。CAPN10 分别以 2.7 kb 和 4.0 kb 的主要转录本和次要转录本表达，在所有检查的成人和胎儿组织中以低水平存在，在成人心脏中水平略高。对人类 cDNA 克隆的分析揭示了选择性剪接的复杂模式，产生 8 种不同的转录本。

▼ 基因结构

Horikawa 等人（2000）确定 CAPN10 基因包含 15 个外显子，跨度为 31 kb。对人类 cDNA 克隆的分析显示出复杂的选择性剪接模式。

▼ 测绘

堀川等人的地图（2000）在染色体带 2q37.3 的 66 kb 区域中鉴定出 CAPN10 基因，该区域位于 Hanis 等人鉴定的 NIDDM1 区域内（1996）。

▼ 基因功能

Horikawa 等人的结果（2000）提出了一种涉及糖尿病病理生理学的新途径，除了钙蛋白酶-10 之外，还可能包括其底物、抑制剂和激活剂。钙蛋白酶-10 可能是导致糖尿病发生的蛋白酶的第三个例子，其他酶是激素原加工羧肽酶 E（114855）和激素原转化酶-1（162150），两者都与糖尿病和肥胖有关。

Cox（2001）回顾了 CAPN10 作为 NIDDM1 易感基因的证据。

冈萨雷斯等人（2002）和埃尔曼等人（2002）分别在西班牙和非洲裔美国女性中发现 CAPN10 等位基因与多囊卵巢病（PCO; 184700）之间存在关联。

▼ 分子遗传学

Horikawa 等人（2000）鉴定了 CAPN10 基因中的 3 个多态性（SNP43，605286.0001；SNP19，605286.0002；SNP63，605286.0003），用于定义 2 型糖尿病的高风险单倍型（T2D1；601283）。这种高风险单倍型组合被命名为 112/121，与墨西哥裔美国人、芬兰人和德国人群中 2 型糖尿病的发生有关。

阿奇舒勒等人（2000）指出 Horikawa 等人的研究（2000）是长达十年的克隆多基因疾病基因努力的里程碑。他们表示，它认可了定位克隆的价值，因为它可以收集那些未被怀疑与疾病有关的基因。Weiss 和 Terwilliger（2000）对 SNP 在常见多因素性状遗传分析中的使用进行了学术性和高度素养的讨论。

Tsai 等人在波利尼西亚萨摩亚人的 2 型糖尿病中（2001）研究了 3 个单核苷酸多态性（SNP），这些单核苷酸多态性已被证明与墨西哥裔美国人患该病的风险增加有关。在美国领土美属萨摩亚，男性和女性糖尿病患病率分别为 25% 和 15%，而在孤立国家萨摩亚，男性和女性糖尿病患病率分别为 3% 和 5%。Tsai 等人在对 172 名无关受影响的病例受试者和 96 名对照受试者的研究中（2001）未能检测到 2 组之间 3 个 SNP 的等位基因频率、单倍型频率或单倍型组合之间的任何关联。此外，数据显示，在包含这些 SNP 的 2 号染色体区域中，没有证据表明 201 个受影响的同胞对之间存在关联。

为了确认 Horikawa 等人对绘图结果的解释（2000）并寻找自然选择对 CAPN10 作用的证据，Fullerton 等人（2002）对候选易感性变异进行了一项基于人群的基因分型调查。他们对来自五大洲 11 个种群的 561 个个体的 3 个位点（之前提出的单倍型定义变异）和 4 个紧密连锁的 SNP 进行了基因分型，并检查了它们之间的连锁不平衡。然后，他们通过对黑猩猩和猩猩中 CAPN10 的直系同源部分进行测序，并在其他类人猿、旧世界和新世界猴子中进行更有限的测序，来检查这些位点的祖先状态。该调查表明，CAPN10 易感性变异在非洲和非非洲人群中的分布差异大于预期，欧洲和亚洲样本中衍生的单倍型（包括 2 个提议的风险单倍型中的 1 个）在非洲样本中很少或不存在。这些结果表明该位点存在积极自然选择的历史，导致多态性频率存在显着的地理差异。节俭基因型假说预测，CAPN10 等在胰岛素分泌和/或作用调节中发挥作用的基因可能包含积极自然选择效应的特征。富勒顿等人的调查（2002）表明这样的签名确实存在于这个位点。因此，这些发现可能代表着在分子水平上检验节俭基因型假说的第一步。导致多态性频率存在显着的地理差异。节俭基因型假说预测，CAPN10 等在胰岛素分泌和/或作用调节中发挥作用的基因可能包含积极自然选择效应的特征。富勒顿等人的调查（2002）表明这样的签名确实存在于这个位点。因此，这些发现可能代表着在分子水平上检验节俭基因型假说的第一步。导致多态性频率存在显着的地理差异。节俭基因型假说预测，CAPN10 等在胰岛素分泌和/或作用调节中发挥作用的基因可能包含积极自然选择效应的特征。富勒顿等人的调查（2002）表明这样的签名确实存在于这个位点。因此，这些发现可能代表着在分子水平上检验节俭基因型假说的第一步。富勒顿等人的调查（2002）表明这样的签名确实存在于这个位点。因此，这些发现可能代表着在分子水平上检验节俭基因型假说的第一步。富勒顿等人的调查（2002）表明这样的签名确实存在于这个位点。因此，这些发现可能代表着在分子水平上检验节俭基因型假说的第一步。

埃尔拜因等人（2002）对 63 个白种人家庭的约 700 名 2 型糖尿病高风险成员进行了 SNP43、SNP19 和 SNP63 的基因分型。他们分别测试了每个变体，并作为单倍型组合来改变从父母到受影响儿童的遗传（遗传不平衡测试），并在非糖尿病家庭成员的葡萄糖耐量测试中单独测试了每个变体对葡萄糖和胰岛素测量的影响。埃尔拜因等人（2002）无法证实任何变异或任何单倍型组合的 2 型糖尿病易感性风险增加，尽管他们发现了确定校正后 111/221 单倍型组合风险增加的边际证据（P 等于 0.036）。然而，SNP19 和 SNP63 都会增加空腹和/或攻击后胰岛素水平，与胰岛素敏感性降低一致。此外，SNP19 对通过稳态模型测量的胰岛素敏感性以及攻击后血糖具有适度的影响。作者得出结论，CAPN10 不能被视为其人群中的主要糖尿病易感基因，并且似乎不太可能解释观察到的连锁发现。然而，他们发现 CAPN10 会影响 2 型糖尿病高危亲属的非糖尿病成员的胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。

埃尔曼等人（2002）研究了 212 名患有 PCOS 的女性，其中 124 名欧洲血统白人、57 名非裔美国人、13 名西班牙裔、13 名亚裔美国人和 5 名中东人。对每位受试者的与 2 型糖尿病相关的 CAPN10 基因中的 3 个 DNA 多态性（SNP43、SNP19 和 SNP63）进行了基因分型。检查白人和非裔美国人受试者的这些多态性与 PCOS 和 2 型糖尿病表型特征的关联。无论是对每个单独的 SNP 还是单倍型组合进行分析，非糖尿病白人先证者的表型特征都没有差异。SNP43、SNP19 或 SNP63 与非糖尿病非裔美国人的 2 型糖尿病或 PCOS 的任何表型特征也没有关联。然而，具有 112/121 单倍型组合（Horikawa 等，2000）的非糖尿病非裔美国人的胰岛素水平明显较高，与其他单倍型相比，对口服葡萄糖挑战的反应，如胰岛素曲线下面积所示（257,021 +/- 95,384 vs 136,240 +/- 11,468 pmol/min；P = 0.03）。这一发现尤其值得注意，因为 112/121 名受试者的肥胖程度较低。除了与非裔美国人的胰岛素水平相关之外，112/121 单倍型组合还与非裔美国人和白人中 PCOS 风险增加约 2 倍相关。

为了定量获取 CAPN10 对 2 型糖尿病风险影响的集体证据，Song 等人（2004）对基于人群和基于家庭的关联研究进行了荟萃分析。他们的分析表明，统计功效不足、等位基因频率、单倍型和单倍型组合的种族/民族差异、潜在的基因-基因或基因-环境相互作用、发表偏倚和多重假设检验可能导致了CAPN10和2型糖尿病的先前研究中的显着异质性。然而，研究结果表明，大规模、精心设计的关联研究和功能研究都有必要可靠地证实或最终反驳关于 CAPN10 在 2 型糖尿病风险中的作用的最初假设。

堀川等人（2003）在 177 名日本 2 型糖尿病患者和 172 名对照者中研究了由 CAPN10 基因中的 UCSNP-43、-19 和 -63 等位基因定义的 112/121 单倍型组合的频率。他们发现，尽管这种变异在日本人中发生的频率高于墨西哥裔美国人，但糖尿病受试者（29.9%）和对照受试者（31.9%）之间的频率没有显着差异。他们还对 96 名基因分型患者的所有外显子和 CAPN10 基因的推定启动子进行了突变筛查，结果鉴定出 7 个编码变体，包括启动子中的 3 个错义突变和 5 个核苷酸改变。然而，它们在患者和对照组中的频率均相似，表明这些遗传变异并不是日本人患 2 型糖尿病的主要因素。

冈萨雷斯等人（2003）对 148 名显示生态学检测到的多囊卵巢并伴有 1 种或多种临床症状的女性和 93 名无关对照的 CAPN10 单倍型进行了单倍型-表型相关性研究。他们重建并分析了患者和对照组的 482 个 CAPN10 单倍型。他们证实了 SNP44 等位基因（605286.0004）与西班牙人群中 PCO 表型的关联（p = 0.02）。此外，他们还确定了几个与 PCO 患者之间观察到的表型差异相关的 CAPN10 等位基因，例如存在高胆固醇血症或高雄激素特征或家族性癌症发病率。

Kang 等人在一项针对 454 名韩国 2 型糖尿病患者的人群研究中（2006）发现与 111/121 CAPN10 双倍型显着相关（比值比为 2.58）。在墨西哥裔美国人中发现的 II 型糖尿病高风险 112/121 双倍型在韩国人群中并不显着。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：.

0001 2 型糖尿病 1，对
CAPN10、IVS3、g.4852G-A
Horikawa 等人的易感性（2000）发现了一种单核苷酸多态性，称为 SNP43（rs3792267），与非胰岛素依赖型糖尿病相关（T2D1；601283）。CAPN10 基因内含子 3 中的 g.4852G-A 转换位于剪接供体位点下游 746 bp 和剪接受体位点上游 176 bp。CAPN10 基因中的这一多态性和其他 2 个多态性（SNP19，605286.0002；SNP63，605286.0003）定义了与墨西哥裔美国人以及芬兰和德国人群患糖尿病的最大风险相关的单倍型组合（112/121）。

卡尔森等人（2004）在一项由 235 名肥胖的瑞典受试者和 235 名年龄和性别匹配的对照组成的病例对照研究中，以及由 116 名父母-后代三人组组成的传递不平衡测试中，研究了 2 型糖尿病易感性基因 CAPN10 在肥胖中的可能作用，其中后代腹部肥胖。CAPN10 SNP43 与肥胖之间没有发现显着关联，但与携带 A 等位基因的受试者相比，SNP43 G 等位基因纯合的肥胖受试者的甘油三酯水平显着升高。与 SNP43 G/A 携带者相比，具有 SNP43 G/G 基因型的受试者皮下脂肪中的 CAPN10 mRNA 表达显着降低（G/G，0.33 +/- 0.02 vs G/A，0.51 +/- 0.09）。卡尔森等人。

.0002 2 型糖尿病 1，对
CAPN10、IVS6、INS/DEL、39-BP 的易感性
参见 605286.0001。堀川等人（2000）将这种由 2 或 3 个位于核苷酸 g.7917（相对于起始起始位点）的 32 bp 序列拷贝组成的 2 等位基因多态性称为 SNP19（rs3842570）。

鉴于 β-肾上腺素受体（参见 109630）在生热作用中的作用，Hoffstedt 等人（2002）研究了腹部皮下脂肪细胞中 β-1-、β-2- 和 β-3- 肾上腺素受体刺激的脂肪分解与 CAPN10 基因中 3 个不同的 SNP（SNP19；SNP43，605286.0001；和 SNP63，605286.0003）之间的关系。研究样本包括 240 名健康受试者。在超重受试者（BMI 大于 25 kg/m2）中观察到脂肪细胞中的脂解 β-3 受体（109691）功能与 SNP19（缺失/插入（1/2））之间存在很强的关联，但在瘦受试者中则不然。未发现任何多态性与 β-1- 或 β-2-（109690）受体的脂肪分解功能之间存在关联。与 1/2 或 2/2 携带者相比，SNP19 中 1/1 携带者的 β-3-肾上腺素受体脂解敏感性降低了 30 倍（通过方差分析，p = 0.0019）。这在两种性别中均存在，且不受 CAPN10 基因中的 SNP43 或 SNP63 或 β-3-肾上腺素受体基因中的 W64R 多态性（109691.0001）的影响。

.0003 2 型糖尿病 1，对
CAPN10、IVS13、g.16378C-T（rs5030952）的易感性
参见 605286.0001。堀川等人（2000）将这种多态性称为 SNP63（rs5030952）。

.0004 2 型糖尿病 1，对
多囊卵巢综合症的易感性，对包括
CAPN10、IVS3、g.4841T-C
Horikawa 等人的易感性（2000）将 CAPN10 基因内含子 3 中由 g.4841T-C 转换（相对于起始密码子）组成的多态性称为 SNP44。

埃文斯等人使用基于家庭的病例对照研究（2001）在英国/爱尔兰血统的白人受试者中研究了 CAPN10 对 2 型糖尿病（T2D1; 601283）发展的贡献。虽然他们没有证实先前描述的与墨西哥裔美国人和 2 个北欧人群中 2 型糖尿病相关的 3-SNP 单倍型（Horikawa 等人，2000），但他们观察到 SNP44 上不太常见的 C 等位基因向父母-后代三人组中受影响的后代的遗传显着增加（p = 0.033）（比值比 1.6）。一项孤立的英国病例对照研究和一项小型不一致同胞研究并未显示出单独的显着关联。在对所有英国研究（p = .015）以及墨西哥裔美国人研究（p = .004）的综合分析中，SNP44 的 C 等位基因与 II 型糖尿病相关。

威登等人（2003）通过荟萃分析和大型关联研究证实了钙蛋白酶-10 变异在 2 型糖尿病易感性中的作用。结果证实，位于内含子 3 的 SNP44 变异易患 2 型糖尿病。他们指出，在几项研究中，SNP44 与错义突变和 5 素 UTR 中的 2 个 SNP 处于完美连锁不平衡，因此可能不是因果变异。

冈萨雷斯等人（2002）研究了 CAPN10 基因的多态性是否与多囊卵巢综合征（PCOS；参见 184700）相关，其特征是慢性无排卵不孕、高雄激素血症以及常见的胰岛素抵抗。使用荧光分析和 RT-PCR，确定了 55 名多囊卵巢女性和 93 名无关健康对照者的 CAPN10 多态性 SNP44、SNP43、SNP19 和 SNP63 的等位基因频率和基因型。数据表明，CAPN10 SNP44 等位基因与西班牙人群中的 PCOS 相关（p = 0.01），结果支持 CAPN10 基因在人类 PCOS 易感性中的作用。

Gonzalez 等人在对 148 名患者进行的扩展分析中（2003）证实了 CAPN10 的 SNP44 等位基因与西班牙女性 PCOS 的关联。