蛋白酶体相关自身炎症综合征 3; PRAAS3

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▼ 描述

蛋白酶体相关自身炎症综合征 3 是一种常染色体隐性遗传综合征，在婴儿早期发病。受影响的个体出现结节性皮炎、反复发烧、肌炎、脂膜炎诱导的脂肪营养不良、淋巴结肿大和免疫反应失调，特别是与 I 型干扰素诱导的基因表达模式异常相关。其他特征差异很大，但可能包括关节挛缩、肝脾肿大、贫血、血小板减少、反复感染、自身抗体和高丙种球蛋白血症。部分患者可能存在颅内钙化（Brehm 等人，2015 年总结）。

有关 PRAAS 遗传异质性的讨论，请参阅 PRAAS1（256040）。

▼ 临床特征

刘等人（2012）报道了一名 5.5 岁的美国裔白人男孩（患者 6）在出生后的前 2 周内出现自身炎症性疾病。他出现皮疹、眶周红斑、紫罗兰色眼睑和足部肿胀。他反复发烧，并伴有急性期反应物（红细胞沉降率和 C 反应蛋白）增加、淋巴结肿大、手指肿胀、环状斑块、肝脾肿大以及生长迟缓和整体生长不良。其他特征包括关节炎、突出的腹部伴有脂肪营养不良、复发性中耳炎和鼻窦炎，以及与炎症一致的肺部闭塞性细支气管炎机化性肺炎（BOOP）。实验室研究显示低色素性贫血、肝功能检查间歇性升高以及甘油三酯轻度升高。他接受了多种抗炎药物治疗，包括类固醇和甲氨蝶呤，但没有成功。布雷姆等人（2015）报告了该患者（患者 1）8 岁时的随访情况。他还被发现患有肌炎、关节挛缩、高丙种球蛋白血症、抗核自身抗体、血小板减少症、淋巴细胞减少症和代谢综合征。

双基因遗传

布雷姆等人（2015）报道了 2 个牙买加血统的同胞（家族 4）患有双基因 PRAAS（参见分子遗传学）。患者在出生后第一周就出现皮肤损伤、发烧和吞咽困难。他们患有环状斑块、紫罗兰色眼睑、结膜炎、角膜炎、色素沉着斑和疤痕。其他特征包括整体生长不良、淋巴结肿大、肌炎、关节炎/关节痛、关节挛缩和脂肪营养不良。大多数人有反复感染。实验室研究显示急性期反应物升高、小细胞性贫血、血小板减少、淋巴细胞减少、高胆固醇血症和变异性高丙种球蛋白血症。一名患者有自身抗体。更多变化的特征包括代谢综合征和外周钙质沉着症。

▼ 遗传

Brehm等人报道的PRAAS3在一个家族（家族1）中的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

Brehm等人报道的PRAAS3在另一个家族（家族4）中的遗传模式（2015）与双基因遗传一致，PSMB4 和 PSMB9（177045）基因存在杂合突变。

▼ 分子遗传学

Brehm 等人在一名患有 PRAAS3 的 8 岁美国裔白人男孩（患者 1）中进行了研究（2015）鉴定了 PSMB4 基因中的复合杂合突变（602177.0001 和 602177.0002）。这些突变是通过全外显子组测序和蛋白酶体候选基因测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。详细的功能研究，包括患者细胞的体外研究、HeLa 细胞中突变的表达以及 siRNA 介导的蛋白酶体基因敲低，表明突变导致蛋白酶体 20S 和 26S 组装和成熟的不同缺陷，伴随蛋白酶体前体复合物的积累，以及蛋白水解活性受损。这些缺陷与 I 型干扰素反应的诱导、干扰素诱导基因的强烈表达以及趋化因子和细胞因子分泌的增加有关。患者皮肤活检显示泛素阳性角质形成细胞增加，并且由于亚基掺入受损而导致蛋白酶体组装受损。布雷姆等人（2015）得出的结论是，蛋白酶体亚基基因的突变会对蛋白酶体功能产生不利影响，导致细胞应激并触发 I 型 IFN 基因反应，从而导致造血细胞和非造血细胞炎症不受控制的恶性循环。患者皮肤活检显示泛素阳性角质形成细胞增加，并且由于亚基掺入受损而导致蛋白酶体组装受损。布雷姆等人（2015）得出的结论是，蛋白酶体亚基基因的突变会对蛋白酶体功能产生不利影响，导致细胞应激并触发 I 型 IFN 基因反应，从而导致造血细胞和非造血细胞炎症不受控制的恶性循环。患者皮肤活检显示泛素阳性角质形成细胞增加，并且由于亚基掺入受损而导致蛋白酶体组装受损。布雷姆等人（2015）得出的结论是，蛋白酶体亚基基因的突变会对蛋白酶体功能产生不利影响，导致细胞应激并触发 I 型 IFN 基因反应，从而导致造血细胞和非造血细胞炎症不受控制的恶性循环。

双基因遗传

布雷姆等人（2015）报告了 2 个牙买加血统的同胞（家族 4）患有双基因 PRAAS。全外显子组测序和蛋白酶体候选基因测序相结合显示，患者的 1 个等位基因上的 PSMB4 基因（602177.0003）存在杂合突变，另一个等位基因上的 PSMB9 基因（177045.0001）存在杂合突变。这些突变通过桑格测序得到证实，并与家族中的疾病分开。