三齿牙骨综合症; TDO

TDO综合症

▼ 描述

三齿骨综合征是一种具有完全外显性的常染色体显性遗传疾病，其特征是涉及头发、牙齿和骨骼的异常（Nguyen 等人，2013 年总结）。

▼ 临床特征

Robinson 和 Miller（1966）描述了牙釉质发育不全和低钙化的常染色体显性遗传，并伴有引人注目的卷发。利希滕斯坦等人（1972）在一个爱尔兰裔美国家庭的 6 代人中追踪到了同样的情况。该家族受影响的成员具有 Robinson 和 Miller（1966）未描述的特征——骨密度轻度增加，尤其是颅骨。指甲显示出浅层的分层分裂或厚角质化。显然角蛋白和牙釉质都有缺陷。Crawford（1970）可能报告了相同的情况。他说他的病例有非常卷曲的金发、干燥的头发（Jorgenson，1975）。温特等人报道的家庭（1969）可能患有 TDO 综合症。牛牙症（“牛牙”）发生在这种情况下（参见 272700）。利希滕斯坦等人描述的家庭（1972）主要居住在弗吉尼亚州华盛顿县。夸特罗马尼等人（1983）描述了来自邻近田纳西州霍尔斯顿河谷的一个可能无关的家庭。牙齿和大脑的变化与原生家庭相似，但骨骼发现有所不同：颅骨硬化和增厚，长骨显示出轻微的管状下移，但没有硬化。作者提出，相同的基因可能存在于田纳西家族中，并被一个或多个家族中存在的基因修改，而另一个家族中则没有。牙齿和大脑的变化与原生家庭相似，但骨骼发现有所不同：颅骨硬化和增厚，长骨显示出轻微的管状下移，但没有硬化。作者提出，相同的基因可能存在于田纳西家族中，并被一个或多个家族中存在的基因修改，而另一个家族中则没有。牙齿和大脑的变化与原生家庭相似，但骨骼发现有所不同：颅骨硬化和增厚，长骨显示出轻微的管状下移，但没有硬化。作者提出，相同的基因可能存在于田纳西家族中，并被一个或多个家族中存在的基因修改，而另一个家族中则没有。

夏皮罗等人（1983）提出，TDO 综合征这一名称可能包含多个本质上不同的实体。此前，已报道过两种可能不同的类型。TDO-I（Lichtenstein et al., 1972）的特征是头发卷曲或卷曲、长头畸形、牙釉质发育不全、龋齿增加、放射状致密骨质以及偶尔指甲脆裂。颅骨软骨有些增厚，但颅骨密度和厚度正常。颅骨缝（尤其是矢状缝）的过早融合是造成长头畸形的原因。患有 TDO-II 的人（Leisti 和 Sjoblom，1978）表现出稀疏且卷曲的头发、更显着的指甲变化以及颅骨增厚和硬化。男性的耳道变窄。TDO-I 的牙齿萌出延迟，TDO-II 的牙齿萌出早熟。在 TDO-II 中，牙本质发育不良，而 TDO-I 则正常。夏皮罗等人（1983）描述了一个与这两个家庭都不同的家庭。受影响的人表现出大头畸形和消失的板极，但没有长骨硬化。Crawford 和 Aldred（1990）指出，牙釉质发育不全、发育不全型伴牛牙病（AI4; 104510）的牙齿变化（Congleton 和 Burkes, 1979; Crawford 等人, 1988）与 TDO 的牙齿变化相同，仅通过没有毛发或骨硬化的变化来区分。克劳福德等人（1988）在同一个亲属中观察到 2 种明显的牙釉质形成亚型与牛牙症，通过牙釉质的厚度和整体牙齿的大小来区分。然而，Seow（1993）坚持认为，TDO 和釉质形成不全不应该混淆。表明了真正的牛牙症，

在北卡罗来纳州西部，赖特等人（1997）描述了 3 个家族的表型变异，共有 33 个受影响的成员。所有有牙齿的 TDO 个体都有普遍薄弱和/或有凹坑的牙釉质发育不全。所有受影响的个体都存在牛牙症，但表现各异。据报道，85% 的受影响个体在出生时有独特的卷曲/卷发。46% 的受影响个体在婴儿期过后仍保留卷发表型。97% 的受影响者发现颅骨较厚，乳突缺乏可见的气化，和/或颅骨板板闭塞，而这些家族中未受影响的成员中这一比例为 30%。先前建议与 TDO 相关的 ABO、Kell 和 Gc 基因座被排除在这 3 个家族的候选基因座之外。赖特等人。

哈特等人（1997, 1997）研究了 Wright 等人先前报道的 3 个家族（1997）和另一个患有 TDO 的家庭发现，牛牙症和牙釉质发育不全这 2 个临床特征在所有 39 个受 TDO 影响的个体中都是完全渗透的，而骨骼和头发特征的表达各不相同。

阮等人（2013）比较了来自 1 个亲属的 8 个家庭的 53 名受 TDO 影响的个体和 34 名未受影响的成员之间的颅面变异，并观察到大多数测量的颅骨特征存在显着变异。与未受影响的个体相比，受 TDO 影响的个体上颌骨相对于颅底的位置更加后缩。作者指出，尽管 TDO 患者通常被描述为具有下颌前突，但他们发现患者和对照组之间的下颌突出没有差异；然而，正常生长的下颌骨与后缩的上颌骨对齐时，其相对位置会显得更前突。受 TDO 影响的个体下颌体长度也显着更长，支高度更短，但角度没有差异。阮等人。

▼ 测绘

在 Wright 等人报告的 3 个家族中添加另一个家族（1997），哈特等人（1997, 1997）调查了 4 个家庭，共有 39 名受 TDO 影响的成员。使用全基因组搜索策略，他们发现 TDO 综合征与染色体 17q21 上的标记存在关联；D17S791 的最大 lod = 10.54，theta = 0.00，没有遗传异质性的迹象。连锁分析和单倍型重建使他们能够将 TDO 综合征基因座亚定位到 D17S932 和 D17S809 两侧的 12 cM 间隔。

▼ 分子遗传学

Price 等（1998）指出远端较少同源基因基因家族的 2 个成员 DLX3 和 DLX7（601911）对应到与 TDO 相同的区域，即染色体 17q21。他们描述了人类 DLX3 和 DLX7 基因的基因组克隆和测序，并鉴定了人类 DLX3（600525.0001）中的 4 bp 缺失，该缺失与 6 个家族的 TDO 表型相关。观察到的突变预计会导致移码和提前终止密码子，从而导致 DLX3 蛋白功能发生改变。人类 DLX 基因突变的发现与小鼠研究一致，表明它们在头发、牙齿和骨骼的发育中发挥着重要作用。

普莱斯等人（1998）在弗吉尼亚家族中发现了相同的 4-bp 缺失。在 6 个原始家族和弗吉尼亚家族的所有受影响受试者中，鉴定出了围绕 DLX3 基因的 3 个标记的常见单倍型。普莱斯等人（1998）得出结论，这些家族中所有受影响的个体都从共同祖先遗传了相同的 DLX3 基因缺失。他们还得出结论，在这些具有共同突变的家族中观察到的可变临床表型表明临床变异不是主要位点遗传异质性的结果，但可能反映其他表观遗传位点的遗传异质性或促成环境因素或两者兼而有之。

Price 等人通过在患有釉质形成不全的家族的 3 名成员（2 名受影响和 1 名未受影响）中寻找 DLX3 或 DLX7 突变，（1999）探讨了 TDO 综合征和 AIHHT 是否是等位基因疾病的问题。DLX3和DLX7基因的序列分析表明，这种形式的釉质形成不是由于这些基因的外显子中的基因突变或多态性引起的，并且它是与TDO不同的实体。

董等人（2005）研究了一个家庭，其中受影响的成员具有特征性的牙齿表型，但没有头发或骨骼异常，作者将这种情况归类为 AIHHT，他们在 DLX3 基因中发现了 2 bp 缺失（560delCT; 600525.0002）。

Wright 等人在具有 TDO 减毒表型的 3 代家庭的 7 名受影响成员中（2008）鉴定了 DLX3 基因中 560delCT 突变的杂合性。作者表示，该家族中所有受影响的个体都有粗糙且难以打理的毛发，轴直径减小，与 4-bp 缺失个体（600525.0001）相似，并且与 4-bp 缺失个体相比，牙齿大小和牛牙症严重程度的改变不那么严重，骨骼变化也不那么明显。赖特等人（2008）的结论是，这种突变导致 TDO 具有减弱的表型，而不是之前报道的 AIHHT。