L-2-羟基戊二酸尿; L2HGA
- L-2-羟基戊二酸血症
▼ 临床特征
杜兰等人（1980）报道了一名摩洛哥（柏柏尔）血统的 5 岁男孩，他接受了非特异性精神和运动迟缓以及生长缺陷的检查。感兴趣的点是尿液中 L-2-羟基戊二酸（2OHglu） 的单独、大量且持续的增加。巴特等人（1992）报道了来自5个无血缘关系家庭的总共8名智障患者，其中包括3对同胞。4 名患者为男性，4 名女性。还发现脑脊液中的 L-2-羟基戊二酸浓度增加，血浆中的增加程度较小。血浆和脑脊液中的赖氨酸也增加。症状出现在儿童期，其中 7 名患者出现明确的小脑功能障碍。所有患者的磁共振成像（MRI） 均显示出相同的异常模式，包括皮质下白质脑病、小脑萎缩、以及壳核和齿状核的信号变化。在包括人类在内的哺乳动物中，尚无涉及 L-2-羟基戊二酸的特定生化功能或分解代谢途径。初步负荷和饮食研究未能揭示该化合物的来源。来自土耳其的 2 个家庭中的 1 个有近亲父母和 2 名受影响的孩子。
威尔肯等人（1993） 报告了来自澳大利亚的 3 例病例，Divry 等人（1993）报告了另外2个案例。Wilcken 等人报告的两名患者（1993） 是第四表亲父母所生的姐妹。Divry 等人的患者之一（1993） 是一名突尼斯男孩，由近亲父母所生。大头畸形、小脑体征以及 CT 或 MRI 提示脑白质营养不良的异常都是诊断线索，所有这些都表明需要进行尿液有机酸分析。
藤武等人（1999） 描述了 2 位成年日本姐妹的 L-2-羟基戊二酸尿症，她们两人都比以前报道的患者年龄大得多（分别为 57 岁和 47 岁）。MRI显示两名患者均有典型的皮质下白质病变，姐姐则有脑干萎缩和颅骨增厚。尿液、血浆和脑脊液中 L-2-羟基戊二酸水平升高。父母没有血缘关系，也没有神经系统症状；患者的 6 名同胞也没有神经系统症状。姐姐患有全身性强直阵挛性癫痫发作，并在儿童时期被发现患有精神运动性迟缓。她的精神和运动障碍正在缓慢进展，尤其是在 25 岁之后；46岁时，她无法行走。妹妹3岁之前看起来很正常，当她第一次癫痫发作后三个月无法行走时。她在学龄时被认为患有轻度精神运动障碍，但小学毕业后能够在父亲的工厂担任助理。41岁时，她因房间隔缺损入院接受手术，结果发现患有夜间肌阵挛。神经系统检查发现轻度智力低下和小脑言语、水平眼球震颤和眼跳、右臂肌张力障碍、轻度四肢和躯干共济失调以及共济失调步态。她的深部腱反射过度活跃。在接下来的六年里，症状逐渐进展。她在学龄时被认为患有轻度精神运动障碍，但小学毕业后能够在父亲的工厂担任助理。41岁时，她因房间隔缺损入院接受手术，结果发现患有夜间肌阵挛。神经系统检查发现轻度智力低下和小脑言语、水平眼球震颤和眼跳、右臂肌张力障碍、轻度四肢和躯干共济失调以及共济失调步态。她的深部腱反射过度活跃。在接下来的六年里，症状逐渐进展。她在学龄时被认为患有轻度精神运动障碍，但小学毕业后能够在父亲的工厂担任助理。41岁时，她因房间隔缺损入院接受手术，结果发现患有夜间肌阵挛。神经系统检查发现轻度智力低下和小脑言语、水平眼球震颤和眼跳、右臂肌张力障碍、轻度四肢和躯干共济失调以及共济失调步态。她的深部腱反射非常活跃。在接下来的六年里，症状逐渐进展。神经系统检查发现轻度智力低下和小脑言语、水平眼球震颤和眼跳、右臂肌张力障碍、轻度四肢和躯干共济失调以及共济失调步态。她的深部腱反射非常活跃。在接下来的六年里，症状逐渐进展。神经系统检查发现轻度智力低下和小脑言语、水平眼球震颤和眼跳、右臂肌张力障碍、轻度四肢和躯干共济失调以及共济失调步态。她的深部腱反射非常活跃。在接下来的六年里，症状逐渐进展。
Seijo-Martinez 等人（2005） 报道了一名 15 岁西班牙男孩患有 L-2-羟基戊二酸尿症。他坐轮椅，患有严重智力低下、癫痫、双侧视神经萎缩、斜视、听力减退、痉挛性四肢瘫痪和上肢肌张力障碍。他因大量肠系膜血栓突然死亡。神经病理学检查显示轻度皮质神经元丢失，伴有强烈的神经胶质增生、海绵状增生和神经毡空泡化。皮质下白质含有大量增生性星形胶质细胞，严重脱髓鞘，伴有囊性空洞，与影像学结果一致。基底节和小脑受影响较小，仅有轻度神经元损失，无空洞；然而，存在海绵组织增生。脑神经核未受影响。Seijo-Martinez 等人。
阿吉利等人（2009） 报道了一名患有 L-2-羟基戊二酸尿症的 17 岁男孩，他在病程中患上了间变性室管膜瘤。一项文献综述发现另外 7 名患有 L-2-羟基戊二酸尿症的患者患有脑肿瘤，表明该患者群体患脑肿瘤的风险增加。
▼ 临床管理
苏斯等人（2012） 报道了一名 24 岁女性，其患有迟发性 L-2-羟基戊二酸尿症症状，表现为进行性和致残性小脑震颤。她的母亲报告说她童年时精神运动发育迟缓，并在一家商业厨房工作。患者体格检查显示意向性震颤、动作诱发的负性肌阵挛、缓慢水平扫视和运动功能减退综合征。脑 MRI 显示幕上白质 T2 加权高信号，在额叶和顶叶周围最明显。基底神经节或小脑未见信号异常。磁共振波谱显示胆碱峰降低，与髓磷脂变性相一致。对代谢紊乱的怀疑产生的研究显示，尿液中 L-2-羟基戊二酸增加，赖氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸和胱氨酸。基因分析证实了诊断。该患者接受低赖氨酸饮食，尽管 MRI 没有变化，但临床和生化指标均有所改善。
▼ 测绘
Topcu 等人的地图（2004） 通过纯合性映射将该疾病定位到染色体 14q22.1。
▼ 发病机制
Rzem 等人（2004）证明L-2-羟基戊二酸通常代谢为α-酮戊二酸（一种由其他来源充分提供的化合物），并得出结论，这种代谢紊乱的病理结果是由于L-2-羟基戊二酸对中枢神经系统的毒性作用。
▼ 分子遗传学
Topcu 等人在来自 15 个土耳其家庭的 21 名 L-2-羟基戊二酸尿症（L2HGA） 患者中，其中 14 人是近亲结婚（2004） 在 L2HGDH 基因中发现了 9 个突变（609584）。这9个突变包括3个错义突变、2个无义突变、2个剪接位点突变和2个缺失。该基因编码一种假定的线粒体蛋白，作者将其称为“duranin”，与 FAD 依赖性氧化还原酶同源。
Rzem 等人在 3 个患有 L-2-羟基戊二酸尿症的近亲家庭中，分别来自比利时、突尼斯和黎巴嫩（2004） 鉴定了 L2HGDH 基因中 3 个不同突变的纯合性，这些突变与每个家族中的疾病共分离。
纳吉马巴迪等人（2011） 对 136 个近亲家庭（超过 90% 是伊朗人，不到 10% 土耳其或阿拉伯人）进行了纯合性作图，随后进行了外显子富集和下一代测序，孤立了常染色体隐性智力障碍的综合征或非综合征形式。Najmabadi 等人在一个家庭（8600276） 中，7 名儿童中有 4 名患有 L-2-羟基戊二酸尿症和严重智力障碍，并且无法行走（2011） 在所有受影响的人中鉴定出 L2HGDH 基因（609584.0007） 中无义突变的纯合性。父母是远亲。
▼ 动物模型
犬类模型
潘德里斯等人（2007） 描述了近交斯塔福德郡斗牛犬中自发性 L-2-羟基戊二酸尿症的犬模型。21 只受影响的狗均表现出尿 2-HG 升高，其中 12 只进行 MRI 成像的狗显示出与患有该疾病的人类相似的对称高信号区域。纯合性作图和直接测序鉴定出所有受影响动物的犬 L2hgdh 基因外显子 10 存在纯合突变。谱系分析表明存在创始人效应。
小鼠模型
马等人（2017） 观察到 L2hgdh -/- 小鼠大脑中 L-2-羟基戊二酸的年龄依赖性积累以及中枢神经系统中组蛋白甲基化子集的变化。突变小鼠表现出皮质下白质异常，重现了 L-2-羟基戊二酸尿症患者的临床特征。L2hgdh 小鼠还表现出髓鞘异常/脱髓鞘、广泛的神经胶质增生、少突胶质细胞祖细胞数量增加和小胶质细胞介导的神经炎症。此外，L2hgdh -/- 小鼠的成年海马神经发生受损，以及年龄依赖性神经变性。
猫科动物模型
克里斯汀等人（2021） 描述了一只患有 L-2-羟基戊二酸尿症的 7 个月大的猫。该猫在 3 个月大时出现阵发性癫痫样发作和幻觉型发作。在癫痫发作之间，除了没有双侧威胁反应外，神经系统检查均正常。脑部 MRI 显示间脑、中脑和后脑出现多灶性、对称性高信号，主要影响灰质。尿液有机酸检测发现 L-2-羟基戊二酸增加。全基因组测序和桑格测序确认显示 L2HGDH 基因中的 c.1301A-G 转变（XM_023255678.1） 具有纯合性，导致 his434 到 arg 的取代。48 只对照猫基因组中未发现该突变。受影响的猫接受了 keppra 和苯巴比妥治疗。
