朱伯特综合症 14; JBTS14

Joubert 综合征-14 是一种常染色体隐性发育障碍，其特征为严重精神发育迟滞、脑成像中小脑蚓部和磨牙征（MTS） 发育不全、肌张力低下、婴儿期呼吸模式异常以及面部特征畸形。 其他发现可能包括肾囊肿、眼球运动异常和轴后多指畸形（Boycott 等人，2007 年和 Huang 等人，2011 年总结）。

有关 Joubert 综合征的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 213300。

▼ 临床特征

抵制等人（2007） 报道了加拿大哈特派人群中的 10 名 Joubert 综合征患者。 临床特征包括严重至极重度发育迟缓、肌张力低下、共济失调、呼吸模式异常、眼球震颤、斜视和磨牙征。 典型的面部特征包括高额头、颧骨扁平、距离过远、眼睛深陷、下斜睑裂、上睑下垂、内眦赘皮、拱形眉毛、高鼻梁、短人中、上唇凹陷、张开嘴和向后旋转的低位耳朵。 其他可变特征包括视网膜缺损、轴后多指畸形、囊性肾、枕叶脑膨出和后颅窝异常。 死亡率增加。 其中七名患者先前被诊断为患有梅克尔综合征（参见，例如，249000）。 抵制等人（2007） 还审查了 3 名哈特派患者报告患有梅克尔综合征的报告（Schurig 等人，1980），并得出结论，所有人都患有 Joubert 综合征的变体。 NPHP1 基因的突变和缺失以及对梅克尔和朱伯特综合征已知位点的评估均被排除，这表明进一步的遗传异质性。

贾内克等人（2004） 报道了一个奥地利近亲家庭，其中 3 名成员患有 Joubert 综合征。 第一个受影响的婴儿出生后不久就表现出不规则的呼吸模式。 她患有小脑蚓部发育不全、右侧肾囊肿以及伴有肌张力低下的精神运动发育不良。 她4岁时死于肺炎。 产前超声检查发现一名较年轻的同胞患有脑膜膨出、小脑蚓部缺失和囊性肾脏，因此终止妊娠。 第三个婴儿是这个家族的另一个分支所生，在生命的最初几周内出现呼吸异常、眼球运动不规则、急促、小脑蚓部发育不全、上脑干发育不全和多发性肾囊肿。 她的精神运动发育不良且缺乏言语。 所有 3 名患者在眼底镜检查中均出现牵牛花征，包括扩大的、凹陷的椎间盘，伴有中央胶质细胞簇和视乳头周围色素变化。 CT显示漏斗状视盘。 没有人有任何肝脏受累的证据。 关联研究尚无结论。

▼ 遗传

Huang等人报道的Joubert综合征14在家庭中的遗传模式（2011） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Huang 等人通过对 4 名患有 JBTS 的加拿大 Hutterite 患者进行全基因组纯合性作图（2011） 发现与染色体 2q33 上 7.5 Mb 区域的连锁。 对患有该疾病的奥地利近亲家庭进行的绘图研究（Janecke 等，2004）显示与 2q33 上的重叠区域存在关联。

▼ 分子遗传学

通过纯合性作图，然后对 10 个患有 Joubert 综合征的加拿大 Hutterite 家族进行候选基因分析（Boycott 等，2007），Huang 等人（2011） 鉴定了 TMEM237 基因中的纯合截短突变（R18X; 614423.0001）。 在另外 3 个患有该疾病的家族（614423.0002-614423.0005） 中也发现了纯合子或复合杂合子突变，其中包括 Janecke 等人报道的家族（2004）。 预计所有突变都会导致无效等位基因。 患者细胞的蛋白质提取物显示出非经典 WNT（参见 164820）途径的扰动，伴有 DVL1（601365） 的组成型磷酸化和过度激活以及 CTNNB1（116806） 水平的增加。

▼ 群体遗传学

在一项涉及美国 1,644 名 Schmiedeleut（S-leut） Hutterites 的常染色体隐性突变携带者筛查中，Chong 等人（2012） 在 1,520 名筛查者中，有 122 名个体中发现了 Joubert 综合征突变 R18X（rs199469707；614423.0001），其中 122 名个体呈杂合状态，而没有一个个体呈纯合状态，其携带频率为 0.080（12.5 分之一）。 这种突变是哈特派人群所独有的。