GLIOMEDIN; GLDN

癌症相关基因，肝脏，2；CRGL2

HGNC 批准的基因符号：GLDN

细胞遗传学位置：15q21.2 基因组坐标（GRCh38）：15:51,341,654-51,413,364（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Graveel 等人通过代表性差异分析来检测小鼠实验性肝肿瘤中上调的转录本（2003）鉴定了 Crgl2。推导的 47.5-kD 蛋白包含一个前导序列、2 个 N 端胶原结构域和一个大的 C 端 olfactomedin（参见 605366）结构域。PCR分析检测到小鼠Crgl2主要存在于睾丸和骨骼肌中，在一系列成年组织和处于不同发育阶段的胚胎小鼠中水平较低。人类 CRGL2 仅在胎盘中检测到。RT-PCR 和 Southern blot 分析在所有 5 例检测的人类肝细胞癌中均检测到 CRGL2，但在正常肝脏中检测不到。原位杂交表明 CRGL2 mRNA 在整个肿瘤和癌前病灶的肝细胞中表达上调。

埃希德等人（2005）从雪旺细胞 cDNA 文库中克隆了大鼠胶质瘤蛋白。推导的 549 个氨基酸的蛋白质具有短的 N 端胞质尾、跨膜结构域和含有 olfactomedin 结构域和 2 个胶原样三螺旋的 C 端细胞外区域。埃希德等人（2005）指出，大鼠 Gldn 的胞外区域对应于 Graveel 等人报道的小鼠 Crgl2 序列（2003）。对人体组织的 Northern 印迹分析在脊髓、大脑、胎盘和坐骨神经中检测到 5 kb 转录物，但在其他组织中未检测到。周围神经系统（PNS）中的表达高于中枢神经系统。

▼ 基因结构

Graveel 等人（2003）确定小鼠 Crgl2 基因包含 10 个外显子，跨度至少 59 kb。人类CRGL2基因具有相似的内含子/外显子结构。

▼

Graveel 等人通过基因组序列分析进行绘图（2003）将 CRGL2 基因定位到染色体 15q21.2。

▼ 基因功能

埃希德等人（2005）将大鼠胶质瘤蛋白鉴定为神经成束蛋白（609145）和 Nrcam（601581）的配体，这两种轴突免疫球蛋白细胞粘附分子与 Ranvier 结的钠通道相关。大鼠坐骨神经的原位杂交显示，在出生后第一周，髓鞘化雪旺细胞中的胶质瘤蛋白表达显着增加，这对应于三七总皂甙中活跃髓鞘化的初始阶段。在发育过程中，胶质瘤蛋白积聚在每个髓磷脂片段的末端，与形成的节点对齐。通过 RNA 干扰或添加神经成束蛋白的可溶性细胞外结构域消除髓鞘培养物中的胶质调节蛋白表达，这会导致胶质瘤沿着节间重新分布，从而消除节点形成。

▼ 分子遗传学

在来自 4 个患有致命性先天性挛缩综合征（LCCS11; 617194）家族的 6 名受影响个体中，Maluenda 等人（2016）鉴定了 GLDN 基因中的纯合或复合杂合突变（608603.0001-608603.0006）。这些突变在家族中随疾病而分离，在公共变异数据库中要么不存在，要么以非常低的频率出现。功能分析表明 GLDN 突变会损害胶质瘤蛋白向细胞表面的转运及其与 NF186 的结合（参见 609145）。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：.

0001 致命性先天性挛缩综合征 11
GLDN、1-BP DEL、758C
Maluenda 等人发现，一名患有致命性先天性挛缩综合征 11（LCCS11; 617194）的男性胎儿在妊娠 33 周时死亡（2016）鉴定了 1 bp 缺失（c.758delC, NM_181789.2）的复合杂合性，导致预计会导致提前终止密码子（Pro253LeufsTer51）的移码，以及导致 olfactomedin 内 ala475 到 pro（A475P; 608603.0002）替换的 c.1423G-C 颠换域。第二次妊娠的女性胎儿在超声显示相同的表型后于妊娠 33 周终止，该胎儿也是突变的复合杂合子，并且父母均具有其中 1 个突变的杂合子。1000 基因组计划或 ExAC 浏览器数据库中不存在该删除；然而，A475P 替换是在 dbSNP 数据库（版本 146）中发现的，并且在 ExAC 数据库中以非常低的次要等位基因频率出现（0.00000824）。转染的 CHO 细胞中的功能分析表明，两种变体都会损害胶质瘤蛋白的表面定位，导致 NF186-fc（参见 609145）结合丧失。蛋白质印迹实验显示，与野生型相比，A475P 突变蛋白的水平正常，而 Pro253LeufsTer51 突变体的水平比野生型高 10 倍，并且分子量低于预期；这些结果表明，观察到的定位和结合缺陷并不是由于缺乏胶质瘤蛋白所致。转染的 CHO 细胞中的功能分析表明，两种变体都会损害胶质瘤蛋白的表面定位，导致 NF186-fc（参见 609145）结合丧失。蛋白质印迹实验显示，与野生型相比，A475P 突变蛋白的水平正常，而 Pro253LeufsTer51 突变体的水平比野生型高 10 倍，并且分子量低于预期；这些结果表明，观察到的定位和结合缺陷并不是由于缺乏胶质瘤蛋白所致。转染的 CHO 细胞中的功能分析表明，两种变体都会损害胶质瘤蛋白的表面定位，导致 NF186-fc（参见 609145）结合丧失。蛋白质印迹实验显示，与野生型相比，A475P 突变蛋白的水平正常，而 Pro253LeufsTer51 突变体的水平比野生型高 10 倍，并且分子量低于预期；这些结果表明，观察到的定位和结合缺陷并不是由于缺乏胶质瘤蛋白所致。而 Pro253LeufsTer51 突变体的水平比野生型高 10 倍，并且分子量低于预期；这些结果表明，观察到的定位和结合缺陷并不是由于缺乏胶质瘤蛋白所致。而 Pro253LeufsTer51 突变体的水平比野生型高 10 倍，并且分子量低于预期；这些结果表明，观察到的定位和结合缺陷并不是由于缺乏胶质瘤蛋白所致。

.0002 致死性先天性挛缩综合征 11
GLDN，ALA475PRO（rs764239923）
讨论 GLDN 基因中的 c.1423G-C 颠换（rs764239923），导致 ala475-to-pro（A475P）取代，在 2 名致死同胞的复合杂合状态中发现先天性挛缩综合征-11（LCCS11; 617194），作者：Maluenda 等人（2016），参见 608603.0001。

.0003 致命性先天性挛缩综合征 11
GLDN、ALA32GLU（rs779432560）
Maluenda 等人发现，一名患有致命性先天性挛缩综合征 11（LCCS11; 617194）的男性新生儿在出生后第一天就死亡（2016）鉴定了 GLDN 基因中 c.95C-A（rs779432560）颠换的纯合性，导致跨膜域内出现 ala32-to-glu（A32E）取代。近亲父母的突变是杂合的，在 ExAC 数据库中，次要等位基因频率非常低（0.00002829）。转染的 CHO 细胞中的功能分析表明，A32E 变体损害了胶质瘤蛋白的表面定位，导致 NF186-fc（参见 609145）结合丧失。蛋白质印迹实验显示，与野生型相比，A32E 突变蛋白的水平略有降低，这表明观察到的定位和结合缺陷并不是由于缺乏胶质瘤蛋白所致。

.0004 致命性先天性挛缩综合症 11
GLDN，ARG414TER（rs539703340）
Maluenda 等人发现，一名患有致命性先天性挛缩综合征 11（LCCS11; 617194）的男性新生儿在出生后第一天就死亡（2016）鉴定了 GLDN 基因突变的复合杂合性：c.1240C-T 转换（rs539703340），导致 olfactomedin 结构域内的 arg414 到 ter（R414X）取代，以及 c.541+1G-A 转换（608603.0005）。第二次妊娠的男性胎儿在超声显示相似的表型后于妊娠 31 周终止，该胎儿也是突变的复合杂合子，并且父母均具有其中 1 个突变的杂合子。dbSNP、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中不存在剪接位点突变；然而，c.1240C-T 转变在 1000 基因组计划（0.0002）和 ExAC（0.000008）数据库中均以非常低的次要等位基因频率出现。

.0005 致命性先天性挛缩综合征 11
GLDN, 541, GA, +1
用于讨论 GLDN 基因中的 c.541+1G-A 转变（c.541+1G-A, NM_181789.2），该基因在 2 名患有致命性先天性挛缩综合征的同胞中以复合杂合状态发现 - 11（LCCS11; 61） 7194），作者：Maluenda 等人（2016），参见 608603.0004。

.0006 致命性先天性挛缩综合征 11
GLDN，ARG479TER（rs368085516）
在患有致命性先天性挛缩综合征 11（LCCS11；617194）的胎儿中，Maluenda 等人（2016）鉴定了 GLDN 基因中 c.1435C-T 转换（rs368085516）的纯合性，导致 olfactomedin 结构域内的 arg479 至 ter（R479X）取代。近亲父母均为突变杂合子。该突变在 ExAC 数据库中以非常低的次要等位基因频率出现（0.00001647）。