生精功能衰竭 40; SPGF40

生精失败-40（SPGF40）的特点是鞭毛（MMAF）的多种形态异常，包括尾部缺失、短、弯曲、卷曲和不规则口径，导致活力严重降低甚至缺失。患者精子还可能显示精子头形态缺陷，伴有顶体发育不全或发育不全（Wang et al., 2019；Li et al., 2020）。

有关生精失败的遗传异质性的讨论，请参见 SPGF1（258150）。

▼ 临床特征

Tang 等人（2017）研究了一名因 MMAF 导致生精失败的不育中国男性（P019）。他患有少精子症，精液分析显示他没有活力，也没有鞭毛正常的精子。光学显微镜下观察到的鞭毛缺陷包括大约一半的受检精子中鞭毛短或缺失，其中 37% 存在卷曲鞭毛；还观察到鞭毛的不规则口径和角度。

王等人（2019）报告了 3 名不相关的不育中国男性患有 MMAF 和 CFAP65 基因突变。所有 3 人均表现出严重的弱精子症，精子 100% 不动。一名患者的精子数量接近低水平，而另外两名患者则为少精症。其中 2 名患者出现与原发性纤毛运动障碍（PCD）一致的症状，包括慢性湿咳和鼻塞；然而，其中 1 名患者的鼻窦和胸部 CT 扫描结果正常，另一名患者拒绝进一步研究。所有 3 对患者夫妇的多次胞浆内单精子注射（ICSI）尝试均未成功；虽然可以实现受精，但胚胎移植后没有怀孕。对 2 名患者的可用精液样本进行光学显微镜检查，结果显示多种尾部异常，包括缺失、短、弯曲、卷曲的或环状的尾巴。扫描电子显微镜（SEM）显示严重的形态缺陷，大约 70% 的精子头部出现畸形。头部缺陷的范围从轻微到严重，包括无定形、锥形或小头部。精子尾部显示出无法识别或肿胀的中段和宽度高度不规则的较短主段，表明线粒体鞘（MS）组装不良和纤维鞘（FS）排列错误。鞭毛经常缺失，并且在卷状鞭毛中偶尔观察到细胞质残留。患者精子的透射电子显微镜（TEM）显示顶体缺失或形态有缺陷，精子头部形状异常。顶体很薄，内容物大大减少，几乎无法识别内膜和外膜。与对照组相比，患者精子中染色质浓缩不足的发生率更高。鞭毛纵向切片显示中段MS组装不良或缺失，FS也可见增生。在横截面中，80％至90％的鞭毛轴丝中缺乏中央对复合体，并且FS的排列大多是杂乱的。作者得出结论，缺乏 CFAP65 会导致精子尾部和头部出现各种缺陷。

Li 等人从 88 名因 MMAF 导致原发性不孕的无亲属关系的中国男性队列中，排除了 PCD 症状（2020）研究了 6 名 CFAP65 基因双等位基因突变的患者。所有 6 例精液分析均显示完全缺乏前向运动，光学显微镜显示精子尾部严重异常，包括鞭毛缺失、短、卷曲、弯曲和直径不规则。在其中 3 名男性中，没有观察到形态正常的精子。鞭毛横截面TEM显示，大多数鞭毛缺乏中央一对微管，横截面还显示纤维鞘肥大和增生。没有报告精子头部异常。

张等人（2019）报道了一名 32 岁不育汉族男性，患有 MMAF 和 CFAP65 基因突变。精液分析显示少精症，少于 1% 的精子具有活动能力。超过99%的受检精子表现出鞭毛异常，其中70%鞭毛短或缺失，15%口径不规则，12.5%卷曲，3%鞭毛弯曲。纵向切片的 TEM 显示出严重的轴丝缺陷，中段不存在中央对或外围双联微管，并且大多数鞭毛的主段混乱；大多数鞭毛的末端显示出完全混乱且缺失的轴丝。尚未报告涉及精子头部的异常情况。患者自称没有 PCD 样症状史，CT 和 MRI 扫描也未显示 PCD 迹象。

▼ 遗传

Wang等报道的SPGF40在家族中的遗传模式（2019）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Tang 等人对 30 名因 MMAF 导致生精失败的不育汉族男性进行了研究（2017）进行了全外显子组测序（WES），并鉴定出 1 名男子（P019）的 CFAP65 基因存在无义突变（E1781X；614270.0001）。亲本 DNA 无法用于分析，但高密度 CGH 微阵列未检测到 CFAP65 中的任何缺失，表明 E1781X 存在纯合性。未进行功能研究。

王等人（2019）对来自 45 个无关家庭的 47 名患有严重弱精子症的不育中国男性进行了 WES，并鉴定了 3 名患者的 CFAP65 基因无义、移码或错义突变为纯合子或复合杂合子（参见例如 614270.0001-614270.0003）。作者指出，与其他患有 MMAF 的不育男性不同，这些患者还表现出精子头顶体异常，这表明 CFAP65 相关表型可能是经典 MMAF 的变异。与此相一致的是，所有 3 对患者夫妇的 ICSI 均未能成功怀孕，这表明 CFAP65 缺陷可能会影响精子头部、染色质或精子中心体的完整性。此外，3名患者中的2名表现出PCD的典型症状，尽管PCD的明确诊断尚未得到证实。

Li 等人从 88 名患有 MMAF 的无亲缘关系不育中国男性队列中进行了研究（2020）鉴定了 6 名 CFAP65 基因中无义或移码突变纯合或复合杂合的人（参见例如 614270.0001 和 614270.0004）。此外，对先前描述的队列中 107 名患有 MMAF 的不育男性（Coutton 等人，2019）的外显子组数据进行了重新分析，这些男性的已知 MMAF 相关基因突变呈阴性，结果显示，1 名突尼斯男性和 1 名伊朗男性分别在 CFAP65 中存在错义和剪接位点变异纯合子。后 2 名患者无法获得用于功能分析的生物材料。有 PCD 症状的患者已被排除在两个队列之外。

在一名 32 岁不育汉族男性中，患有 MMAF，但没有 PCD 体征或症状，Zhang 等人（2019）鉴定了 CFAP65 基因中的无义突变（W892X; 614270.0005）的纯合性，该突变在其未受影响的父母中以杂合性存在，但在 200 名不相关的可育汉族男性中未检测到。没有报告精子头部异常。