Gitelman综合征

Gitelman综合征是一种常染色体隐性隐性肾小管盐消耗性疾病，其特征是低钾代谢性碱中毒伴低镁血症和低钙尿症。它是高加索人中最常见的肾小管疾病（40,000人中有1人患病）。大多数患者成年后都会出现症状，但有些可能出现在儿童期。临床特征包括短暂的肌肉无力和手足抽搐，腹痛和软骨钙化病（Glaudemans等人，2012年总结）。Gitelman综合征有时被称为经典Bartter综合征的轻度变异（607364）。

有关Bartter综合征遗传异质性的讨论，请参见607364。

有证据表明吉特曼综合症（GTLMNS）是由16q13号染色体上（SLC12A3; 600968）中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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有人提出，巴特氏综合症是一种常染色体隐性遗传病，通常表现为低钾代谢性碱中毒并伴有盐消耗，是一种异质实体，至少有两个子集，即吉特尔曼氏综合症和“真巴特氏综合症”。西蒙等（1996）指出吉特曼综合症是指低钾性碱中毒并伴低钙血症和低镁血症的患者，在指趾上占主要地位，而真正的巴特特综合症是指具有正常或高钙尿症且镁水平正常的患者。真正的Bartter患者通常在5岁以下出现血管内容量减少的迹象，而Gitelman综合征患者通常在较高年龄出现而没有明显的血容量不足。然而，这些疾病的重叠特征导致了对其分类的相当大的困惑和争议，许多具有吉特曼综合征特征的患者被标记为患有巴特综合征。

Gitelman等（1966年）报道了2个受影响的姐妹，他们是父母的后代，他们一旦被移走就成为半表兄弟。他们偶尔会出现肌肉无力的轻度发作，并患有慢性皮肤炎多年，其特征是紫红色调增厚。皮肤红斑是大鼠实验性镁耗竭的特征。Spencer和Voyce（1976）报告了3个受影响的同胞。症状是由非特异性疾病引起的，主要由手足抽搐组成。最老的同胞（年龄19岁）的肌酐清除率降低，表明血钾过低会损害肾脏。长期纠正钾缺乏症是必要的。

Zarraga Larrondo等（1992）描述了一名33岁的女性，她患有与肾脏钾和镁消耗有关的低血钾-低镁血症。尽管血钙正常，肌酐清除率正常，血清甲状旁腺激素和骨化三醇正常，但她的平均24小时尿钙排泄量非常低。对于静脉注射速尿，患者的钠，氯和镁排泄量显着增加，并消除了低钙尿症。速尿后肾钙转运与镁转运的分离以及夸张的钠尿提示在远端小管而不是亨利环中存在缺陷。患者的症状包括感觉异常和手足痉挛。她因强直性抽搐在23岁时住院，这被认为是周期性的低钾血症。她经常感到疲倦，并且由于体力消耗引起肌肉抽筋。她没有接受利尿剂，抗风湿药或激素的治疗​​，也没有泻药或腹泻的症状。

久川等（1998年）确定了25例1978年至1998年之间报告的Bartter综合征与软骨钙化病相关的病例。低镁血症与软骨钙化病有关。由于与Bartter综合征相关的所有报道均涉及低镁血症和低钙尿症，因此Hisakawa等人（1998）提出这些可能是吉特尔曼综合症的病例，而不是“真正的”巴特综合症。久川等（1998）描述了一名45岁的日本妇女，该妇女因接受Bartter综合征而接受了14年的治疗，表现出四肢麻木和多关节痛。结论是她患有软骨钙化病的吉特尔曼综合征，螺内酯和镁的补充治疗是有效的。将先前报告的软骨钙化病“巴特综合征”病例列表化。

Gitelman综合征被广泛描述为Bartter综合征的良性或轻度变异。但是，Pachulski等（2005年）描述了这种疾病的患者，表现为晕厥前伴有长期的室性心动过速。否则本来不错的39岁妇女没有服药。血清钾和镁水平很低。电生理检查对可诱导的持续性室性心动过速为阴性；然而，尽管积极地补充了钾和镁，该患者仍然患有晕厥前期的室性心动过速。该患者接受胺碘酮和植入的除纤颤器治疗，以防止持续性心律失常的潜在突破。Pachulski等（2005年）指出有报道表明，大约有一半的吉特曼综合征患者患有QTc延长。尽管吉特尔曼综合症被描述为无症状或良性疾病，并伴有电解质异常，但临床系列的大多数报告均记录了晕厥，眩晕，共济失调和视力模糊。应检查患者，尤其是QTc延长的患者的室性心律不齐。

Ng等（2006年）报道了一个22岁的中国人患有吉特曼综合征。自11岁起，他就报告了周期性麻痹。发作通常在剧烈运动后发展，并持续2至3天，自发消退。实验室研究表明，血钾减少，血镁减少和钙排泄减少。遗传分析确定了SLC12A3基因（600968.0013 ; 600968.0014）突变的复合杂合性。他未受影响的父母对每个突变都是杂合的。该患者姐妹的基因型相同，其血清钾减少，钙排泄减少，但没有任何临床症状。Ng等（2006年） 注意到家族内变异性，并提出性别效应。

杂合突变载体

在吉特曼综合征患者的亲属中，Fava等人（2008年）确定了35个人，他们是SLC12A3基因突变的杂合子。与不相关的对照相比，杂合子携带者的血压明显降低（收缩压103.3 vs 123.2 mm Hg；舒张压62.5 vs 73.1 mm Hg； p小于0.001）。尽管两组的血浆浓度或电解质的尿排泄率没有显着差异，但杂合突变携带者的空腹血糖浓度略高。总体而言，杂合突变携带者的表型与接受小剂量噻嗪类利尿剂治疗的患者相似，表明它们通过SLC12A3转运蛋白功能的部分遗传丧失而部分地免受高血压的侵害。

▼ 测绘
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一种易感的Bartter综合征候选基因是远端回旋小管的噻嗪类敏感性Na-Cl协同转运蛋白（SLC12A3; 600968），据信它是肾的这个部分中钠和氯离子重吸收的主要介质，占净肾钠重吸收的很大一部分。这种辅助转运蛋白是噻嗪类利尿剂的靶标，后者是用于治疗高血压的主要药物之一。西蒙等（1996）证明吉特曼综合症与噻嗪敏感的Na-Cl共转运蛋白基因在16q13上完全连锁。

▼ 分子遗传学
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在吉特曼综合征患者中，西蒙等（1996年）在SLC12A3基因中发现了多种与功能丧失等位基因一致的非保守突变（600968.0001）。他们的许多患者都是遗传化合物，这与在不同亲戚分支中发现孤立的突变等位基因一起向作者暗示，突变等位基因在人群中并不罕见。此外，发现吉尔曼综合征亲属中近亲结婚并不显着，也得出了相同的结论。在瑞典和意大利人口中，杂合子的患病率可能至少为1％。一个令人费解的发现是受影响的杂合父母的后代比例很高。在排除索引病例之后，他们发现33个杂合父母的后代中有22个患有Gitelman综合征，远远超过了预期的8个受影响受试者。这是否是确定偏差或偏析的结果仍有待确定。西蒙等（1996）推测这些突变的等位基因导致杂合子中氯化钠的重吸收减少，从而有可能预防高血压的发展。他们指出，鉴定引起吉特曼综合症的特定突变，可以通过鉴定杂合子携带者队列，并将其血压和对药物干预的反应与纯合野生型同胞或其他对照的血压和对药物干预的反应进行比较，从而检验这些假设。患有无法解释的低钾血症或合并药物治疗的低钾血症的受试者可能携带吉特曼突变。该疾病具有DNA诊断潜力的事实是，在最初出现该疾病时，有一些患者被错误地认为是利尿剂滥用者或贪食症（607499））。确实，西蒙等人的患者之一（1996）致力于精神病房的锁定，只有在这种情况下她的低钾血症持续2周时，才能做出正确的诊断。

杰克等（2000）描述了3例不相关的患者，表现出吉特曼综合症的典型实验室检查结果。这3例患者的突变分析显示，SLC12A3基因无异常。取而代之的是，发现所有患者均在CLCNKB（602023）基因中携带先前描述的突变：2个纯合子完全缺失该基因（602023.0006），1个纯合子在内含子7的剪接受体位点进行AG取代（602023.0007） 。对病史的回顾表明，在所有情况下，该病都在生命的第一年内表现出来。临床表现包括脱水，无力和壮发作，更多地提示了典型的3型Bartter综合征（607364）比吉特曼综合症高。从一开始就不存在低镁血症和低钙尿症的并存。在随访中，两个参数均下降到正常范围以下是一个一致的发现，反映了从经典的Bartter综合征向Gitelman综合征表型的转变。杰克等（2000年）表明，表型重叠可能表明根尖的噻嗪类敏感的Na-Cl共转运蛋白和基底外侧的氯化物通道在远曲小管中重新吸收盐的生理学合作。

▼ 动物模型
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杨等（2010年）发现，具有Slc12a3基因（S707X）纯合截断突变的小​​鼠表现出吉特曼综合征的特征，包括相对低血压，血浆肾素活性增加，醛固酮水平增加，低血钾，低镁血症，低钙尿和代谢性碱中毒。肾脏中Slc12a3 mRNA和蛋白表达明显降低，这主要是由于无意义的mRNA衰变所致。突变小鼠的后来的远端盘旋小管显示细胞体积增加，但是细胞结构与野生型相似。远端和皮质收集小管的上皮钠通道Scnn1b（600760），钙通道Trpv5（606679）和Trpv6（606680）表达增加）和钾通道Romk1（KCNJ1; 600359）和Kcnma1（600150），这在患有GS的人类患者的肾脏活检中也观察到。这些改变表明通道表达的适应性改变，这可能导致在该疾病中观察到的电解质失衡。