软骨毛发发育不全; CHH

• 干骺端软骨发育不良，MCKUSICK 型

▼ 描述

软骨毛发发育不全（CHH）是一种常染色体隐性遗传性干骺端软骨发育不良，其特征是四肢短小、毛发细而稀疏。其他特征包括韧带松弛、免疫力缺陷、发育不良性贫血和肠道神经元发育不良（Ridanpaa 等人的总结，2001）。CHH 最早由 McKusick 等人认识（1965）在旧秩序阿米什人中，一种宗教孤立（另见 McKusick，1978），后来被认为在芬兰人口中异常普遍（Makitie，1992）。

▼ 临床特征

麦库斯克等人（1965） 描述了几个阿米什家庭的软骨毛发发育不全。骨骼特征包括肘部不完全伸展、前外侧胸部畸形（如哈里森沟）、膝内翻、腰椎前凸增加以及腓骨相对于胫骨远端过长。手指通常关节松动，指甲缩短。放射线检查显示出过去称为“干骺端骨发育不全”类型的变化。骨骼活检显示软骨发育不全。毛发细密稀疏，颜色浅，显微镜下观察其直径异常小。许多 CHH 患者存在严重的免疫缺陷，例如对水痘异常易感；最初的研究中发现了 6 例致命的水痘肺炎病例。除淋巴细胞减少外，部分患者还出现贫血和中性粒细胞减少。一些患者发现吸收不良和/或无神经节巨结肠。常染色体隐性遗传似乎相当确定，尽管当将侏儒症作为确定表型时外显率会降低。

伯格特等人（1965）描述了一种类似的综合征，包括软骨发育不良、再生性贫血和乳糜泻综合征。CHH 的一些其他特征，包括吸收不良和对水痘的易感性，与 Burke 等人报道的胰腺功能不全和中性粒细胞减少症患者的特征相似（1967），他们的一些患者出现了干骺端变化。另请参阅 Theodorou 和 Adams（1963） 的报告。

Polmar 和 Pierce（1986） 描述了 CHH 患者由于细胞增殖的内在缺陷而导致 T 细胞功能明显受损。由于在 B 细胞和成纤维细胞中也发现了增殖缺陷，因此他们得出结论，细胞增殖缺陷是普遍存在的。因此，不依赖增殖的自然杀伤活性是正常的。尽管 Polmar 和 Pierce（1986） 报告“在 CHH 患者中没有观察到恶性肿瘤发病率增加”，但其他人（Francomano, 1984） 发现恶性肿瘤发病率增加，包括淋巴瘤、原发性肝癌和十二指肠癌。暴露区域的皮肤癌可能与皮肤色素沉着不足有关。一些患者的唇疱疹非常严重，有时还伴有口腔异常恶性肿瘤。van der Burgt 等人总结了 63 个非阿米什案例的文献（1991）。他们的结论是，CHH 患者对恶性肿瘤的易感性似乎并未增加。然而，Gorlin（1992） 提到了一位 33 岁左右接受霍奇金病治疗的患者。

Kaitila 和 Perheentupa（1980） 提到了芬兰 28 个家庭的 33 例软骨毛发育不全病例。

在芬兰，Makitie 等人（1999） 回顾了 1974 年和 1986 年两次全国流行病学调查中发现的 122 名 CHH 患者。他们的父母和未受影响的同胞通过人口登记中心确定，并通过芬兰癌症登记处对队列进行了癌症发病率随访，直至 1995 年底。在 CHH 患者中发现了统计学上显着的癌症风险过高（标准化发病率 6.9，95% 置信区间 2） .3 至 16），这主要归因于非霍奇金淋巴瘤（标准化发病率 90，95% 置信区间 18 至 264）。此外，发现基底细胞癌的风险显着增加（标准化发病率 35，95% 置信区间 7.2 至 102）。同胞和父母的癌症发病率与芬兰人口的平均癌症发病率没有差异。非霍奇金淋巴瘤的增加被认为是由于 CHH 患者的免疫力缺陷所致。

该综合征的所有特征都存在显着程度的表型变异。头发可能看起来完全不受影响；有些患者没有明显的免疫学或血液学缺陷；少数人患有临床上明显严重的先天性巨结肠症。患者可能比较高；至少 1 名阿米什妇女身高 55 英寸，她是 2 名受影响者的女儿。她被认为不会受到影响，直到大约 9 ，当时 X 光检查显示出特征性的变化。严重程度的另一端是该疾病的各个方面都受到严重影响，包括导致早期死亡的广泛肠道神经节缺失。其中 1 名患者的手指出现远端关节挛缩；指间关节的僵硬阻碍了手指的弯曲，而手指也很短，掌指关节上有酒窝（McKusick，1986）。Le Merrer 和 Maroteaux（1991） 阐述了在生命最初几年诊断 CHH 的困难。

Makitie 和 Kaitila（1993） 回顾了 108 名 CHH 患者的临床表现。他们强调，除了四肢短小、毛发发育不良和免疫力缺陷外，患者还存在红细胞生成缺陷。六名患者的头发正常。79%的患者患有儿童期贫血；通常情况下症状较轻，但有 14 名患者病情较重。8 例观察到先天性巨结肠症，1 例观察到肛门狭窄，1 例观察到食管闭锁。根据对 16 名同胞的研究，家族内变异相当大。根据马基蒂等人的说法（1992），大红细胞增多症伴随着贫血或在儿童时期孤立于贫血而发生。与贫血相关的网织红细胞指数始终较低。贫血在婴儿期最为普遍且严重，除 3 名患有致命性发育不全性贫血的婴儿外，所有患者在成年前均获得自发缓解。在所研究的 88 名患者中，62% 存在淋巴细胞减少症，24% 存在中性粒细胞减少症。贫血与免疫缺陷和生长障碍的严重程度以及中性粒细胞减少症的存在显着相关。马基蒂等人（1992）发现出生时身高的平均相对长度为-3.0 SD。15 名男性的成年中位身高为 131.1 厘米（范围为 110.7-149.0 厘米），20 名女性为 122.5 厘米（范围为 103.7-137.4 厘米）。成人身高与父母中年身高没有相关性（1992）发现出生时身高的平均相对长度为-3.0 SD。15 名男性的成年中位身高为 131.1 厘米（范围为 110.7-149.0 厘米），20 名女性为 122.5 厘米（范围为 103.7-137.4 厘米）。成人身高与父母中年身高没有相关性（1992）发现出生时身高的平均相对长度为-3.0 SD。15 名男性的成年中位身高为 131.1 厘米（范围为 110.7-149.0 厘米），20 名女性为 122.5 厘米（范围为 103.7-137.4 厘米）。成人身高与父母中年身高没有相关性。

马基蒂等人（1992） 分析了 82 名芬兰 CHH 患者的 149 项骨骼放射学检查。14% 的患者骨龄显着降低。四分之一的患者观察到轻度脊柱侧凸。注意到腓骨远端过长以及肋软骨交界处肋骨不规则和张开。108 名患者中有 6 名患有恶性肿瘤：肺淋巴瘤导致 10 岁时死亡；肠淋巴肉瘤，22 岁时死亡；6 个月大时手术切除恶性睾丸肿瘤（前原瘤）；3 名患者患有皮肤癌。

马基蒂等人（1995） 对 CHH 进行了广泛的审查。

Glass 和 Tifft（1999） 回顾了婴儿期 CHH 的放射学变化，此时临床发现可能很微妙，放射学变化也难以捉摸。在 4 名 2 岁以下的儿童中，他们强调了放射学和临床上可辨别的整个胸骨前角，这是 CHH 中以前未描述过的标志。这一发现出现在一名两周大的女孩身上，她也显示出肋骨短且前张。一名 5 个月大的女孩在颈椎侧位片上显示寰枢椎间隙增宽。两名患者表现出腰椎前凸增加。

马基蒂等人（1998） 研究了 35 名 CHH 患者的淋巴细胞亚群和有丝分裂原刺激下的增殖反应，其中 31% 在评估前一年感染发生率增加。57% 的患者存在 CD4+ 细胞计数减少，导致 52% 的患者 T 淋巴细胞减少，32% 的患者 CD4+/CD8+ 比率低于正常。B 淋巴细胞计数通常正常。40% 的患者自然杀伤细胞计数高于正常水平。用植物血凝素、伴刀豆球蛋白 A 和美洲商陆促细胞分裂素进行研究，分别有 69%、69% 和 83% 的患者淋巴细胞刺激指数低于正常。总淋巴细胞、T淋巴细胞、CD4+细胞和美洲商陆有丝分裂原刺激指数与感染频率呈负相关。马基蒂等人（1998） 得出结论，常用的细胞免疫参数很难预测 CHH 患者的临床结果。他们建议对所有患者进行仔细随访，因为存在严重感染和恶性肿瘤的可能性。

Fryns（2000） 表示，他和他的同事过去 25 年在比利时鲁汶跟踪了来自 5 个不同家庭的 7 名 CHH 患者。其中两名患者出现脾肿大，在 2 岁后变得明显，并出现脾功能亢进和门静脉高压的临床症状，伴有血小板减少和食管胃静脉曲张引起的胃肠道出血。一名 18 岁患者显示门静脉完全血栓形成。肝活检正常。

Buckley（2000） 在对淋巴细胞缺陷引起的原发性免疫缺陷病的回顾中，基于 141 名连续患者，报告了 1 例 CHH 病例。

在发现 RMRP 基因（例如 157660.0009）中的致病突变后，Bonafe 等人（2002） 提出 CHH 的诊断标志是指骨中的锥形骨骺，具有锥形骨骺的干骺端软骨发育不良患者，即使缺乏 CHH 的骨外特征，也应考虑是否存在 RMRP 突变。

大约 6% 的 CHH 患者出现需要输血的严重贫血。威廉姆斯等人（2005） 报道了 12 名患有 CHH 和严重贫血的患者，贫血的定义是血红蛋白低于 3.0 g/dL 或有反复红细胞输注史。除 1 名患者外，所有患者均在 5 个月大前出现贫血；另一名患者在 2.5 岁时患上再生障碍性贫血。3 名患者分别在 2 周、3 个月和 6 个月大时死亡。大多数患者患有正细胞性贫血，但 2 例患有大细胞性贫血。5 名患者出现血小板增多症。对活着的患者的随访显示，只有两名患者，即一名 13 岁女孩和一名 40 岁男性，贫血症自发且明显永久恢复。研究结果表明，大约二分之一到三分之二患有严重贫血的 CHH 患者需要终生输血或骨髓移植。没有发现任何临床特征、血液学参数或基因突变可以区分永久性贫血患者和自然恢复患者。

塔斯基宁等人（2008） 报道了对 123 名芬兰 CHH 患者进行的 10 年长期随访，此前 Makitie 等人曾报道过这一情况（1999）。在 19.2 年的总平均随访时间内，CHH 队列中诊断出 14 例癌症（标准化发病率，7.0）：非霍奇金淋巴瘤是最常见的癌症（9 例；标准化发病率，90.2），其次是鳞状细胞癌（3 例）、白血病（1 例）和霍奇金淋巴瘤（1 例）；1 个肿瘤未进行组织学分类。14 种癌症中有 9 种是在 45 岁以下的患者中诊断出来的。此外，10 名患者患有皮肤基底细胞癌（标准化发病率，33.2）。CHH 基因突变携带者的癌症发病率（例如，父母）与一般人群没有什么不同；同胞中的癌症发病率略有增加，但没有统计学意义。

麦肯等人（2014） 报道了一名 2.8 岁患有 CHH 的女孩，她出现进行性肉芽肿性皮肤病变，并被诊断患有严重的 T 细胞免疫缺陷。她从出生起就身材矮小（身高不到 0.4%），有一头细密的金发；骨X线检查显示正常。严重的 T 细胞免疫缺陷和持续的 Epstein-Barr 病毒（EBV） 病毒血症是造血干细胞移植（HSCT） 的指征；在等待无关捐献者的过程中，患者患上了 EBV 相关的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，需要进行小肠切除并使用抗 B 细胞单克隆抗体（利妥昔单抗）治疗。HSCT 一年后，患者状况良好，皮损明显消退。

克莱梅蒂等人（2017） 报道了一名患有软骨毛发发育不全的芬兰患者，其身高 Z 评分直到青春期一直保持在正常范围，导致诊断延迟到 14 岁。对芬兰骨骼发育不良登记册中具有相同基因型的另外三名患者进行了评估，三名患者中的 2 名也有轻度生长障碍（14 岁时身高 SD 分别为 -1.6 和 12 岁时身高 SD -3.0）。尽管身高表型较轻，但患者有明显的免疫缺陷证据：4 名患者中有 3 名反复感染，1 名患有进行性支气管扩张，另一名死于侵袭性 B 细胞淋巴瘤。

Holopainen 等人根据患者填写的调查问卷（2019） 评估了基因确诊的 CHH 女性的妇科健康状况。调查时的平均年龄为 42.3 岁。初潮和绝经的平均年龄分别为 12.7 岁和 46.1 岁。月经周期的平均长度为27天。大多数患者（76%）使用避孕措施，最常见的是避孕套。10 人（38%） 曾怀孕，其中 6 人报告流产，3 人报告人工流产；8人共分娩19次，均为剖腹产。没有报告妊娠并发症。5 名患者的子宫颈抹片检查报告异常，其中 1 名患者患有宫颈癌。许多患者表达了对怀孕期间风险的担忧并希望获得孕前咨询。

▼ 其他特征

Levin（1978） 描述了 CHH 的一个可能的变体。两名同胞和一名孤立病例除了比大多数 CHH 患者矮外，还存在牙齿异常，包括小牙、每颗恒门牙切缘中心有一个凹口，以及下前磨牙的舌尖加倍。

马基蒂等人（2001） 证明 CHH 的精子发生受损，这是一个以前未被认识到的特征。在 11 名年龄在 21 至 49 岁之间的受影响男性中，精液分析结果均未在正常范围内，表现为精子浓度低、活力下降和/或形态变化。11 名患者均未抱怨有勃起问题或非自愿不孕。三人共有5个孩子。马基蒂等人（2001） 得出结论，患有 CHH 的男性细胞增殖缺陷也涉及生精细胞。

凯蒂拉等人（1975） 和 Ochs（1975） 报道了 CHH 患者红细胞腺苷脱氨酶（ADA; 608958） 正常。患有 CHH 的男孩是桑切斯-科罗纳（Sanchez-Corona） 等人的表兄弟父母的儿子（1990） 发现红细胞腺苷脱氨酶活性增加了 4 倍。

托伊维艾宁-萨洛等人（2008） 对 15 名患有软骨毛发育不全的芬兰患者进行了一项回顾性研究，其中 79% 的细胞介导免疫受损，71% 的体液免疫受损。8 名患者（52%） 患有支气管扩张，其中 6 名患者通过高分辨率 CT 扫描诊断，2 名患者通过支气管造影诊断。结果范围从局部轻度气道扩张到严重支气管扩张伴囊状气道扩张。2 名患者在随访期间出现支气管扩张。与一般 CHH 人群相比，支气管扩张患者往往有更严重的生长障碍，并且更容易出现体液免疫缺陷。

贝利-博图哈等人（2008） 报道了 3 名 CHH 儿童，他们在高分辨率 CT 扫描中出现慢性阻塞性症状和细支气管壁增厚；肺活检显示所有 3 名患者均患有弥漫性扩张性淋巴浆细胞性细支气管炎。细支气管壁被淋巴细胞鞘浸润，浆细胞分化，次级滤泡分散。2 名患者的支气管肺泡灌洗液培养结果为流感嗜血杆菌阳性，其中 1 名患者还患有肺炎链球菌，第 3 名患者的培养结果为肺炎克雷伯菌阳性。所有 3 名患者对长期服用克拉霉素均反应良好，呼吸道症状和肺功能均得到改善。

▼ 临床管理

从免疫抑制的癌症儿童的明显益处来看，白细胞干扰素可能对 CHH 和水痘儿童有用（Arvin 等，1982）。

阿昔洛韦在治疗 CHH 患者的水痘方面可能有用（Dunkle 等，1991；Gnann，1994；Wood，1994），并且使用水痘疫苗（Hardy 等，1991）进行预防值得考虑。然而，脊髓灰质炎减毒活疫苗可能会给 CHH 患者带来患严重疾病的风险。

水痘带状疱疹病毒从潜伏期重新激活会导致带状疱疹，这在造血细胞移植的受者中很常见，例如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的受者。哈塔等人（2002） 发现在造血细胞移植前和移植后的前 90 天内接种灭活水痘疫苗可降低带状疱疹的风险。这一发现可能与 CHH 中使用灭活水痘疫苗有关。

▼ 遗传

McKusick 等人对阿米什人的 CHH 进行了初步研究（1965），受影响的同胞成员的缺乏导致了低于预期的隔离率。Makitie（1992） 对 83 个芬兰家庭的分析并未发现受影响成员的类似缺陷。在阿米什系列中，外显率降低被认为是该缺陷最可能的机制，但在 CHH 基因座被分配到近端 9q 并鉴定了几个紧密连锁的多态性标记后，通过确定多重家族中未受影响同胞的单倍型来寻找外显率降低成为可能。苏利萨洛等人（1994） 研究了来自芬兰和阿米什家庭的 66 名临床上未受影响的同胞，发现没有一个与受影响的同胞有单倍体同源。因此，

Sulisalo et al.（1997） initiated a repeat segregation analysis in an extended series of Finnish CHH families and analyzed uniplex families in order to look for cases of uniparental disomy, 1 such case having been observed in a family counseled for prenatal diagnosis. Although segregation analysis of 101 families again failed to give evidence of a statistically significant deficiency of affected members, the study of 54 uniplex families revealed 1 additional patient with CHH and uniparental disomy for 染色体 9. In Finland, therefore, 2 of 54 uniplex families showed CHH as a result of 染色体 9 uniparental disomy.

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通过连锁分析进行绘图，Sulisalo 等人（1993） 将 CHH 基因分配给第 9 号染色体，位于 D9S43 和 D9S50 之间（最大多点 lod 得分 = 9.94）。基于强连锁不平衡，最接近的标记 D9S50 被认为距该基因不到 1 cM。在 14 个芬兰家庭中没有观察到异质性，也没有外显率降低的证据。苏利萨洛等人（1995）指出CHH基因位于靠近D9S163的9p上，间隔1.5cM，两侧是D9S165和D9S50。在一项针对 9 个患有 CHH 且与阿米什人或芬兰人没有家谱联系的家庭的研究中，Sulisalo 等人（1995）发现CHH基因和任何3个最接近的标记基因座之间没有重组，这表明这些家族中的CHH是由与阿米什和芬兰家族相同的基因座上的突变引起的。

关于 Sulisalo 等人报告的“对血统进行更仔细的检查”（1995）、Krawczak（1995） 的结论是，他们披露连锁异质性的能力是有限的，并且大量的异质性可能被忽视。

里丹帕等人（1995） 使用原位杂交将 CHH 基因定位到 9p13，以定位涉及连锁和连锁不平衡分析的标记。他们得出结论，CHH 位于微卫星标记 D9S163 近侧约 0.3 cM。PAX5（167414） 也对应到 9p13，位于 D9S163 和另一个微卫星标记之间，间隔不超过 56 kb。建议对 9p13 上的基因座采用以下顺序：cen--D9S50--CHH--D9S163--PAX5--tel。

▼ 分子遗传学

Ridanpaa 等人使用定位克隆策略和突变分析（2001） 表明 RMRP 基因的突变（例如 70A-G、157660.0001）是 CHH 的原因。

广濑等人（2006） 对 9 名日本患者进行了 RMRP 基因突变筛查，并在 6 名患者中鉴定出纯合或复合杂合突变。作者指出，在西方人群中普遍存在的 70A-G 起始突变在日本患者中尚未发现，而在日本患者中常见的 2 个突变，218G-A（见 157660.0012）和核苷酸 +3 处的 17 bp 重复（157660.0014）尚未在其他人群中报告。单倍型分析显示，后 2 个突变包含在罕见的独特单倍型中，表明日本 CHH 患者中存在独特的创始人。广濑等人（2006） 观察到，他们评估的日本患者没有一个表现出典型 CHH 的所有骨骼、头发和免疫学特征。

Klemetti 等人在 4 名芬兰 CHH 患者中进行了研究（2017） 鉴定了 RMRP 基因中常见 70A-G 突变和 10 bp 重复（157660.0003） 的复合杂合性。4 名患者中的 3 名患有异常轻微的生长障碍，但有明显的免疫缺陷证据。

▼ 人口遗传学

Makitie（1992） 提出了一项针对分布在芬兰 85 个家庭的 107 名（46 名男性和 61 名女性）CHH 患者的流行病学和遗传学研究。107 人中，有 18 人死亡，其中 7 人不到 1 岁。活着的患者年龄从 1 岁到 51 岁不等（中位年龄 21 岁）。活产率估计为 1:23,000。2个家庭发现有近亲关系。患者及其曾祖父母的出生地的地理分布显示，芬兰西部的小范围内出现了聚集性现象，在该国其他地区也出现了区域性聚集现象。正如 McKusick 等人所建议的，孤立分析与外显率降低的隐性遗传一致（1965）。

▼ 另请参阅：

Coupe 和 Lowry（1970）；哈勒等人（1970）；哈里斯等人（1981）；洪等人（1972）；洛瑞等人（1970）；勒克斯等人（1970）；马基蒂等人（1992）；马基蒂等人（1992）；曼奇尼和莫拉比托（1974）；皮尔斯和波尔玛（1982）；索尔斯伯里等人（1975）；围攻（1980）；苏利萨洛等人（1994）；维罗莱宁等人（1978）；威尔逊等人（1978）