多种先天性异常-张力减退-癫痫综合征2; MCAHS2

发育性脑病和癫痫性脑病 20；DEE20
癫痫性脑病，早期婴儿，20；EIEE20
糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 4；GPIBD4

▼ 说明

多种先天性异常 - 肌张力低下 - 癫痫综合征 - 2 是一种 X 连锁隐性神经发育障碍，其特征为畸形特征、新生儿肌张力低下、早发性肌阵挛癫痫发作以及涉及中枢神经、心脏和泌尿系统的各种先天性异常。一些受影响的个体在婴儿期死亡（Johnston 等人的总结，2012）。表型在严重程度和神经外特征方面表现出临床变异。然而，大多数患者在婴儿期就出现早发性癫痫性脑病，伴有发育停滞和随后的严重神经功能障碍；这些特征与发育性癫痫性脑病（DEE）的一种形式一致（Belet 等人，2014 年总结；Kato 等人，2014 年总结）。

有关 MCAHS 遗传异质性的讨论，请参阅 MCAHS1（614080）。

有关 DEE 的命名和遗传异质性的讨论，请参阅 308350。

有关 GPI 生物合成缺陷的遗传异质性的讨论，请参阅 GPIBD1（610293）。

▼ 临床特征

约翰斯顿等人（2012）报道了一个家庭，其中 2 个兄弟患有致命的多发性先天异常疾病。两名婴儿均因臀位而通过剖腹产出生，出生时体型较大。两名婴儿在出生后的最初几周都出现了与脑电图爆发抑制模式相关的严重肌阵挛癫痫发作。它们在 10 周和 11 周大时死亡。第一个出生的男孩具有皮埃尔-罗宾序列，枕骨突出，囟门增大，鼻梁凹陷，鼻子短且前倾，颧骨扁平，睑裂向上倾斜，耳轮过度折叠，嘴角下垂的小嘴和短脖子。他关节挛缩，指甲小，手掌宽，手指短，肌张力低下。脑MRI显示胼胝体薄，白质不成熟，无透明隔，小脑发育不全。其他特征包括收缩期杂音、房间隔缺损、阻塞性呼吸暂停、膀胱输尿管反流和重复的集合系统。他在 11 周岁时死于肺炎。他的兄弟有类似的畸形特征，还有融合的同位缝和高拱形腭。他还患有肌张力低下、反射亢进、挛缩、肌阵挛发作和小动脉导管未闭。他在 10 周岁时死于呼吸衰竭。尸检显示胼胝体薄、小脑发育不全、嗅球和嗅束缺失、皮质分层异常和脑桥发育不良。诊断为缺氧缺血性脑病和脑畸形伴无脑畸形。两名患者都没有溶血性贫血或临床血红蛋白尿的证据，尽管其中一名血清钙水平较低，另一名患者血清碱性磷酸酶升高。据报道，一位叔叔在 1 个月大时死于“中风”。

贝莱特等人（2014）报道了一个比利时大家庭，其中 5 名男性患有严重发育迟缓、轴性肌张力低下、婴儿癫痫发作和脑电图高度节律失常。Claes 等人此前曾报道该家族患有韦斯特综合症（1997）（B 家庭）。这些患者在 5 至 6 个月大时出现严重婴儿痉挛症，包括肌阵挛和全身性癫痫发作。所有患者在癫痫发作后精神运动发育完全停止，4 名患者在儿童或青少年时期死亡。1 例患者的神经病理显示皮质和小脑萎缩、神经元缺失、神经胶质增生和小海绵体增生。女性家庭成员未受影响。

加藤等人（2014）报道了来自4个日本家庭的5名患有MCAHS2的患者，表现为早发性癫痫性脑病。其中一名患者被临床诊断为 Schinzel-Giedion 综合征（269150）（Watanabe 等，2012）。强直性或肌阵挛性癫痫发作发生在 1 至 7 个月大时，大多数患者难以治疗。所有人都有严重的智力障碍，其中 3 人卧床不起，患有严重的运动障碍，2 名兄弟的表型稍轻，没有运动障碍。在最严重的病例中，脑电图显示心律失常或爆发抑制模式。受影响最严重的3名患者面部特征畸形，包括鼻梁凹陷、鼻子前倾、嘴角下垂和上颚高拱。这些患者的脑部 MRI 显示皮质萎缩，胼胝体薄、髓鞘形成延迟和深部白质信号异常。1 例患者出现膀胱输尿管反流，2 例出现肌张力低下，2 例出现关节挛缩。两名患者血清碱性磷酸酶升高。对患者粒细胞的流式细胞分析显示糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白 CD16 的表达降低（参见 146740）；未受影响的携带者母亲粒细胞上 CD16 表达的降低程度较轻。对患者粒细胞的流式细胞分析显示糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白 CD16 的表达降低（参见 146740）；未受影响的携带者母亲粒细胞上 CD16 表达的降低程度较轻。对患者粒细胞的流式细胞分析显示糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白 CD16 的表达降低（参见 146740）；未受影响的携带者母亲粒细胞上 CD16 表达的降低程度较轻。

范德克拉本等人（2014）报道了一名患有 MCAHS2 的男孩。他因轴向肌张力低下而导致精神运动发育迟缓，并在 8.5 个月大时出现难治性癫痫发作。随后他表现出发育退化并伴有脑病表型。其他特征包括房间隔缺损和轻度畸形特征，例如前发际线高、睑裂向上倾斜、朱红色薄、人中长、牙槽嵴过度生长和牙齿缺失。他还患有肥胖症并加速线性生长。脑部 MRI 显示进行性脑萎缩、胼胝体薄、髓鞘形成不足。实验室研究显示碱性磷酸酶水平波动升高。孩子2.5岁时死于心肺骤停。

特雷斯波尔斯基等人（1995）报道了一个家庭，其中 4 个有母系关系的男性堂兄弟姐妹出生时患有多种先天性异常。一名胎儿在妊娠 19 周时因超声检查发现多囊肾而自愿流产；其余 3 人均在出生后 8 周内死于肺炎或败血症。3 名活产雄性出生时患有水肿，并患有包括巨头畸形在内的颅面部异常。耳朵明显位置较低、后角；超距离；鼻子短而宽，鼻孔前倾；大口，细朱红色上缘。突出的人中；高弓形或腭裂；脖子短；多余的皮肤；和发育不全的指甲；涉及上肢和下肢的骨骼缺陷；以及胃肠道和泌尿生殖系统异常。所有 3 名患者从出生起就存在肌张力低下和神经功能障碍。除1例患者左肺呈三叶状外，心肺系统结构正常。特雷斯波尔斯基等人（1995）认为患者患有严重的 Simpson-Golabi-Behmel 综合征（参见 SGBS1, 312870）。在 Terespolsky 等人最初报道的家庭受影响胎儿的后续行动中（1995），Fauth 等人（2016）报道称，在产前影像检查中发现多种先天性异常后，妊娠 19 周时终止妊娠。福斯等人（2016）检测到该患者的 PIGA 基因发生突变（参见分子遗传学）（1995）认为患者患有严重的 Simpson-Golabi-Behmel 综合征（参见 SGBS1, 312870）。在Terespolsky等人最初报道的家庭受影响胎儿的后续行动中（1995），Fauth 等人（2016）报道称，在产前影像检查中发现多种先天性异常后，妊娠 19 周时终止妊娠。福斯等人（2016）检测到该患者的 PIGA 基因发生突变（参见分子遗传学）（1995）认为患者患有严重的 Simpson-Golabi-Behmel 综合征（参见 SGBS1, 312870）。在 Terespolsky 等人最初报道的家庭受影响胎儿的后续行动中（1995），Fauth 等人（2016）报道称，在产前影像检查中发现多种先天性异常后，妊娠 19 周时终止妊娠。福斯等人（2016）检测到该患者的 PIGA 基因发生突变（参见分子遗传学）。

福斯等人（2016）报告了来自 2 个无关家庭的 3 名男性患者患有致命的多发性先天异常综合征。1 只在 15 天时死亡，1 只在 3 个月大时死亡，第三只在子宫内死亡。每个家庭都有一次妊娠并发羊水过多，其中2例患者出现躯体过度生长。两名患者患有严重肌张力低下和新生儿癫痫发作，脑电图呈爆发性抑制模式，与大田原综合征一致。面部畸形特征包括面部粗糙、前发际线高、睑裂上翘、鼻梁凹陷、鼻短、鼻孔前倾、下颌后缩和短蹼颈。其他常见特征包括关节挛缩、四肢短、远端指骨短和阴茎小。一名患者的小脑较小，白质不成熟，视神经较小，而另一个则具有平滑的旋转模式。其中一名患者血清碱性磷酸酶轻度升高。

临床变异性

斯沃博达等人（2014）报道了一个 3 代家庭，其中 3 名男性患有类似的神经退行性癫痫性脑病，以 X 连锁隐性模式遗传。先证者7岁时去世；他受影响的兄弟在 16 岁时去世；他们受影响的侄子在报告发布时才 15 岁。所有患者的早期发育均正常，直到 7 至 9 个月大时反复癫痫发作。此后，所有患者均表现出精神运动发育退化和脑病表型，包括运动异常、肌阵挛、痉挛、眼球运动异常、言语缺乏和严重智力障碍。所有这些都出现了头部生长减慢，导致小头畸形。两名患者皮质失明和耳聋，两名患者出现关节挛缩。3名患者均出现肝肿大，1 人在 16 岁时因肝衰竭死亡。该患者的肝脏显微镜检查显示大结节性和微小结节性肝硬化，并伴有广泛的铁沉积；其他内脏器官中也发现了铁沉积。该患者的神经病理学检查显示皮质和小脑萎缩、神经元丢失、海绵状神经胶质增生以及某些脑区域铁沉积不足。这名 15 岁的活着的患者严重残疾，血清铁研究表明全身铁超负荷增加。除神经系统特征外，所有患者均患有鱼鳞病或脂溢性皮炎，伴有干燥和斑块状鳞屑脱落。口腔异常包括小牙、牙齿间距过大和尖尖以及牙龈过度生长。斯沃博达等人（2014）指出与 Johnston 等人报告的患者的神经系统重叠（2012）,

▼ 遗传

Johnston 等人报告的疾病在家庭中的遗传模式（2012）与X连锁隐性遗传一致。

▼

Terespolsky 等人报道的家族图谱（1995），布祖斯托维奇等人（1999）将这种疾病的基因座对应到染色体 Xp22 上的 6 Mb 区域（最大 lod 得分为 3.31），他们将其称为“SBGS2”（参见 300209）。研究结果排除了磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3 基因（GPC3; 300037）的参与，该基因负责 SGBS1 并定位到 Xq26。

▼ 分子遗传学

通过对患有多种先天性异常 - 肌张力低下 - 癫痫综合征 - 2 的家庭的 X 染色体进行外显子测序，Johnston 等人（2012）鉴定了 PIGA 基因的种系突变（R412X; 311770.0011）。两名受影响的男孩携带该突变，两名女性携带者是该突变的杂合子；两名女性携带者均表现出 100% 偏向的 X 失活。PIGA 无效细胞系的体外功能表达研究表明，R412X 突变蛋白保留了一些残留活性，部分恢复了 GPI 锚定蛋白，表明它不是无效等位基因。研究结果表明，GPI 锚对于正常发育非常重要，尤其是中枢神经系统的正常发育。

Claes 等人报道的一名家庭患者中（1997），贝莱特等人（2014）鉴定了 PIGA 基因中的半合子截短突变（311770.0012）。该突变是通过 X 外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 4 名健康男性中未发现该突变，但在先证者未受影响的母亲、未受影响的祖母和一位姨妈中存在。无法从 4 名受影响的死者家庭成员身上获得 DNA。

Kato 等人发现，来自 4 个不相关的日本家庭的 5 名患有 MCAHS2 的男孩表现为早发性癫痫性脑病（2014）鉴定了PIGA基因中的半合子突变（参见例如311770.0011；311770.0013-311770.0015）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。体外功能表达研究显示 PIGA 活性的不同程度的丧失，表型的严重程度与残留酶活性的程度之间存在相关性。

Swoboda 等人在来自一个大家族的 2 名患有 MCAHS2 变异的男性中（2014）在 PIGA 基因中发现了半合子框内 3-bp 缺失（leu110del; 311770.0016）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。先证者粒细胞的流式细胞术分析显示，尽管红细胞上的 CD59（107271）表达正常，但一些 GPI 锚定蛋白的细胞表面水平降低，表明突变蛋白具有一些残留活性。

van der Crabben 等人对患有 MCAHS2 的男孩进行了研究（2014）鉴定了 PIGA 基因中的半合子突变（311770.0017）。

来自 3 个无关家庭的 4 名男性患者患有 MCAHS2，包括 Terespolsky 等人最初报道的家庭（1995）称为 Simpson-Golabi-Behmel 综合征（参见 SGBS2, 300209），Fauth 等人（2016）在 PIGA 基因中发现了相同的半合子截短突变（R412X; 311770.0011）。在接受测试的 2 名临床上未受影响的母亲中发现了杂合状态的突变。