伴有肌张力低下、颅面异常和癫痫发作的神经发育障碍; NEDHCS
- 精神运动迟缓、癫痫和颅面畸形；PMRED
▼ 描述
伴有肌张力低下、颅面异常和癫痫发作的神经发育障碍（NEDHCS） 是一种常染色体隐性遗传综合征，其主要特征是婴儿早期明显的肌张力低下和喂养不良。受影响的个体有严重的整体发育迟缓、早发性顽固性癫痫发作以及可识别的颅面畸形和颅骨异常。这种疾病被认为是阿米什人群所特有的，表现出创始人效应（Ammous 等人的总结，2021）。
▼ 临床特征
普芬伯格等人（2012） 报道了 3 名阿米什患者，包括 2 名兄弟，患有严重的精神运动迟缓、顽固性癫痫发作、畸形特征和颅骨表面“凹凸不平”。新生儿期患者肌张力低下，喂养不良。他们患有严重的发育迟缓，无法孤立说话或行走。所有患者在 6 个月大时均出现局灶性或全身性顽固性癫痫发作，并伴有脑电图多灶性棘波放电。癫痫发作表现为张力障碍姿势、跌倒发作、肌阵挛性抽搐或全身强直阵挛事件。随着时间的推移，畸形特征逐渐演变，包括球状鼻子、宽大的嘴巴和舌头、宽下巴、短手、短而锥形的手指和宽大的拇指。其他特征包括肌张力减退、斜视、缓慢水平眼球震颤以及腱反射弱或缺失。脑部 MRI 显示脑室扩大、胼胝体薄、白质异常以及颅骨表面起伏或“块状”。皮质带遵循不规则的头骨轮廓。其他可变的身体异常包括声门下狭窄、主动脉瓣狭窄、二叶式主动脉瓣、脐疝和鞘膜积液。
阿莫斯等人（2021） 报告了 35 名患有 NEDHCS 的阿米什人的临床特征，其中一些人已由 Puffenberger 等人报告过（2012）。作者总共鉴定了 51 名患有这种疾病的老阿米什患者，并通过基因分析（49 名患者）或确凿的家族史（2 名患者）证实。这些患者的年龄从 1 个月到 26 岁不等，在婴儿期就表现出全身发育迟缓、肌张力低下、反射差或缺失、面部特征畸形和颅骨异常。他们表现出宫内生长迟缓和喂养不良，无法生长，有时需要管饲。上呼吸道困难，如哭声微弱、喘鸣和呼吸暂停，在新生儿期也很常见。大多数人在 3 到 10 年内实现了孤立行走，有些人可以通过体征进行交流，声音或手势，但语言发展总体上很差或缺乏。大约 75% 的人有行为异常，包括自闭症、多动症、易怒和睡眠障碍。所有人都有各种类型的早发性癫痫发作，包括局灶性、全身性、肌阵挛、失神、强直阵挛和屏气发作。脑电图结果是非特异性的，没有特征模式。癫痫发作很难治疗；一些患者在癫痫持续状态发作后出现顽固性癫痫发作或消退。畸形特征包括颅缝早闭、颅骨形状和表面不规则、面中部发育不全、嘴角下垂、上唇薄、舌头大、腭高拱、下颌后缩、鼻小上翘、眼睑裂长和突眼等。不太常见的特征包括手短、手指变细、脊柱异常，如脊柱侧凸或脊髓栓系、疝气和马蹄内翻足。还观察到斜视、近视和眼球震颤。听觉特征包括慢性中耳炎和听力损失，20% 的新生儿未能通过新生儿听力筛查。所有18名患者的脑部影像学检查均显示出各种异常，包括脑积水、脑室扩大、白质异常、皮质带不规则、胼胝体薄、髓鞘形成不足、透明隔缺如、Chiari畸形、视神经发育不良和中隔发育不良。一些患者还累及其他系统，包括各种先天性心脏缺陷（60％的患者）、胃食管反流或罕见的内分泌异常，例如低血糖或甲状腺功能减退症。
▼ 临床管理
根据受影响的阿米什人的经验，Ammous 等人（2021） 提供了 NEDHCS 的临床管理指南，指出这是一种累及多个器官系统的全身性疾病，并且存在危及生命的并发症的风险。作者还提供了光学精神运动发展的建议。
▼ 遗传
Puffenberger 等人报告的 NEDHCS 在阿米什家庭中的遗传模式（2012） 与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
通过纯合性作图，然后对患有 NEDHCS 的阿米什患者进行外显子组测序，Puffenberger 等人（2012） 鉴定了 SNIP1 基因中的纯合错义突变（E366G; 608241.0001）。在 203 个旧秩序阿米什对照中发现了 6 个这种突变的杂合携带者，群体特异性等位基因频率为 1.48%（Puffenberger（2012） 指出表 4 中出现了正确的人群特定等位基因频率数据；文本中的相应数据不正确。）
阿莫斯等人（2021） 报告了 35 名阿米什 NEDHCS 患者携带 SNIP1 基因纯合 E366G 突变。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与每个核心家族内的疾病分离。研究结果证实了该变体的创始人效应。对 6 名个体血细胞的转录组分析显示，与对照相比，多个途径的表达存在差异，包括 TGFB1（190180） 信号、NOTCH3（600276） 信号、MYC（190080） 途径以及涉及突触小泡或与其他神经发育障碍有关的基因。
▼ 群体遗传学
Ammous 等人（2021） 发现 SNIP1 基因中的 E366G 变体在宾夕法尼亚州阿米什人中的等位基因频率为 0.5%，在俄亥俄州/印第安纳州/威斯康星州阿米什人中的等位基因频率为 1.4%。该变体以 0.001% 的等位基因频率存在于 gnomAD 数据库中，有 11 个杂合子（10 个阿米什人），没有列出纯合子携带者。
