溶血性尿毒综合症，非典型，易感，1; AHUS1

AHUS，易感性，1

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溶血性尿毒综合症，典型，包括

CFH 相关蛋白 CFHR1（134371）和 CFHR3（605336）的缺乏可能与自身抗体引起的疾病的发展有关。其他基因可能在改变表型方面发挥作用（参见分子遗传学）。

HUS 与血栓性血小板减少性紫癜（TTP; 274150）具有重叠的临床特征，血栓性血小板减少性紫癜是由冯维勒布兰德因子裂解蛋白酶（VWFCP）基因（ADAMTS13; 604134）突变引起的。

▼ 说明

典型的溶血性尿毒症综合征的特征是急性肾功能衰竭、血小板减少症和与扭曲的红细胞（“毛刺细胞”）相关的微血管病性溶血性贫血。绝大多数病例（90%）是散发性的，发生在 3 岁以下儿童中，与产生维罗毒素的大肠杆菌引起的腹泻流行有关。死亡率很低，约30%的病例有肾脏后遗症，而且通常不会复发。这种形式的 HUS 通常表现为腹泻前驱症状（因此称为 D+HUS），并且在大多数情况下预后良好。相比之下，HUS 患者的一个亚组具有非典型表现（aHUS 或 D-HUS），没有小肠结肠炎和腹泻的前驱症状，并且预后较差。具有复发倾向并频繁发展为终末期肾衰竭或死亡。这些病例往往是家族性的。常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传都有报道（Goodship 等，1997；Taylor，2001；Veyradier 等，2003；Noris 等，2003）。Noris 和 Remuzzi（2009）对非典型 HUS 进行了详细回顾。

非典型溶血性尿毒症综合征的遗传异质性

非典型 HUS 是一种遗传异质性疾病。补体级联系统的各种成分或调节因子的突变可能导致疾病发展的易感性（Jozsi 等人，2008）。请参见 AHUS2（612922）、AHUS3（612923）、AHUS4（612924）、AHUS5（612925）和 AHUS6（612926）。AHUS7（参见 615008）是由 DGKE 基因（601440）突变引起的，该基因不属于补体级联系统。

▼ 临床特征

Hagge 等人（1967）报告了 2 名同胞出现溶血性尿毒症综合征。特征包括血管内溶血、血小板减少和氮质血症。其中一名患者反复发作，最终导致肾衰竭，并在 8 岁时死亡；另一个在一次攻击后就完全恢复了。陈等人（1969）报告了 2 个收养的、无血缘关系的同胞患有 HUS。

卡普兰等人（1975）报告了 3 个兄弟姐妹的 HUS，并审查了 21 个兄弟姐妹（有 2 个或更多受影响个体）的报告。在 41 个分析的家庭中可以识别出两组家庭。发病时间间隔较短的同胞预后相对较好（死亡率为 19%）。发病时间间隔超过一年的患者预后较差（死亡率为 68%）。卡普兰等人（1975）认为环境因素是第一组的致病因素，而遗传因素在第二组中很重要。第一组家庭大多数来自流行地区，而第二组家庭大多数来自非流行地区。

布拉特勒等人（1975）研究了一个家庭，其中 4 名兄弟姐妹死于 HUS。父母和 4 名幸存同胞的肾功能正常，血小板和纤维蛋白原存活率也正常。母亲和 3 名同胞的巨血小板百分比增加。其中两个在肾活检中显示了 Cr 51 血小板放射性的肾积聚和内皮超微结构的变化。

Edelsten 和 Tuck（1978）报道了一个以常染色体显性遗传模式遗传的 HUS 家族。

Thompson 和 Winterborn（1981）报道了一名 8 个月大的亚洲男孩，其血浆 H 因子水平非常低，患有溶血性尿毒症综合征。补体成分 C3（120700）也被耗尽。一名健康的 3 岁兄弟具有相同的补体谱，表明补体旁路途径被激活。这对父母是堂兄弟姐妹，H 因子水平处于正常水平的一半。

基什内尔等人（1982）描述了母亲和女儿的这种疾病。女儿的疾病主要表现为肾功能不全，最符合成人溶血性尿毒症综合征，而母亲的疾病有明显的神经系统表现，最符合血栓性血小板减少性紫癜。梅里尔等人（1985）报道了北卡罗来纳州黑人家庭两代人中的 2 例特定病例和 3 例可能病例。

诺伊豪斯等人（1997）报告了 23 名儿童非典型 D-HUS 的临床特征。特征包括需要透析（74%）、高血压（43%）、心肌病（43%）和脑惊厥（48%）。只有 5 名患者（26%）完全康复，其中包括 4 名婴儿。6 名患者（32%）出现 1 至 10 次复发，8 名患者（42%）出现终末期肾衰竭。四个孩子死亡。

沃里克等人（1998）报道了一名 36 岁男性患有散发性复发性 aHUS。他患有贫血、血小板减少、高血压和急性肾功能衰竭。肾活检显示血栓性微血管病和补体成分 C3 在血管壁沉积。他的 H 因子血清水平为正常水平的一半，C3 水平降低，这与补体旁路途径的激活一致。肾移植后 HUS 复发。分子分析显示 CFH 基因（134370.0011）中存在杂合 4-bp 缺失。

奥哈里等人（1998）报道了一个贝都因近亲大家庭，其中10名婴儿患有非典型HUS，其特征为微血管病性溶血性贫血、急性肾衰竭、严重高血压、水肿和血清甘油三酯升高。所有患者均发病非常早，中位发病时间为 2 周大。两名患者在第一次疾病发作期间死亡；其余 8 名患者尽管接受了治疗，但平均复发次数为 4 次。总共有 8 名患者在 3 周至 10 个月大时死亡。在所研究的所有 4 名患者中，H 因子水平都很低，甚至无法检测到，而在接受测试的 10 名婴儿中，有 9 名的 C3 水平有所下降。四份肾活检显示明显的小动脉变化，包括狭窄、水肿和内膜增厚。肾小球变化包括内皮细胞肿胀伴微绒毛转化，以及系膜细胞增殖伴系膜内基质沉积增加。其他变化包括肾小球和肾小管间质的纤维化变化，以及毛细血管壁中的 C3 沉积。

鲁吉尔等人（1998）报道了6名患有补体因子H缺乏和急性肾小球疾病的儿童。6 名儿童中有 5 名患有溶血性尿毒症综合征。其中两名儿童来自土耳其的一个近亲家庭，表现出纯合缺陷，其特征是缺乏 150 kD 形式的 H 因子。

诺里斯等人（2003）报道了一名 21 岁的妇女和她受影响的兄弟。姐姐（先证者）在 16 个月大时发病，当时她出现发烧、溶血性贫血和血小板减少症。当时肾功能正常。此后，她的血栓性微血管病复发 6 次，均与肾功能恶化有关。治疗包括血浆置换和输注、类固醇和输血，最终使血液异常和肾功能完全恢复。最后一次发作发生在 20 岁时，特点是贫血、血小板减少和肾功能严重受损。肾活检显示慢性肾病的不可逆改变，具有 HUS 的典型特征，包括血管弥漫性狭窄/闭塞和严重的肾小球缺血。21岁时，她接受慢性透析。先证者的兄弟在 9 岁时曾有 2 次 HUS 发作。两者均以严重溶血性贫血和急性肾功能不全为特征，无需血浆治疗即可痊愈，且无肾脏后遗症。

▼ 临床管理

Hazani 等人（1996）报道了一名 12 岁女孩和她 7 岁兄弟患有复发性血栓性微血管病。在 11 年的随访中，女孩只对类固醇有反应；许多其他治疗方法均无效。使用低剂量达那唑治疗后，复发变得越来越少，6个月后完全消退。弟弟的病情始于溶血性尿毒症综合征的症状，后来出现神经系统症状。在六年的随访中，他仅对血浆置换有反应。尽管慢性血小板减少症在过去三年中持续存在，但男孩的临床状况有所改善。

兰道等人（2001）描述了 2 例与 H 因子缺乏相关的非典型 HUS 患者。一名因终末期肾病接受肾移植的患者，后来两次出现广泛的非出血性脑梗塞，尽管多次输注血浆，仍死亡。第二名患者是一名 14 个月大的男孩，他从 2 周大起就经历了多次 HUS 发作。复发期间每日输血浆只能带来暂时的缓解状态。然而，每周两次的预防性血浆治疗已成功预防复发并保留肾功能。兰道等人（2001）报道，采用这种方案，血清 H 因子从 6 mg/dL 增加到 12 至 25 mg/dL 的低于正常值（正常值大于 60 mg/dL）。兰道等人（2001）得出结论，aHUS 复发是因为 H 因子缺乏不能通过肾移植得到纠正。过度输血方案可能有用。

▼ 遗传

一致同卵双胞胎已有报道（Campbell 和 Carre，1965）。法尔等人（1975）描述了一个有几位受影响成员的家庭，其中包括一位父亲和他的儿子和女儿。一个常见的症状是高血压。他们审查了家族发生的报告。佩雷特等人（1979）描述了一个家族 3 代的 5 名成员患有这种疾病，并提出了显性基因的遗传易感性。

在 Furlan 等人的研究中（1998），有多位家族型 HUS 患者：患者 44 和 45 是兄妹，有 8 名同胞死于急性 HUS；患者46（男性）有3个兄弟死于HUS；来自另外2个无血缘关系的家庭，患者47和48是姐妹，患者49和50是兄弟；51号患者的1名兄弟和1名姐妹死于HUS；52号和53号患者是兄妹。

古德希普等人（1997）指出，大多数家族病例是隐性的，但也有显性谱系的报道。

Moake（2002）在对血栓性微血管病的综述中指出，5% 至 10% 的 HUS 病例是家族性的。家族性 HUS 的死亡率（54%）远高于典型儿童 HUS（3% 至 5%）。大约一半的幸存者病情复发，超过三分之一需要长期透析。在接受同种异体肾移植的家族性 HUS 患者中，16% 的移植肾在 1 个月内丧失功能。

▼ 发病机制

非典型溶血性尿毒症综合征

Roodhooft 等人报道 aHUS 患者 H 因子水平较低（1990），皮切特等人（1994）等。然而，一些患者的 H 因子水平可能正常，表明该蛋白质存在功能障碍（Warwicker 等，1998）。

据报道，散发性 HUS（Stuhlinger 等，1974；Robson 等，1992）和家族性 HUS（Zachwieja 等，1992）血清 C3 水平降低。在意大利，诺里斯等人（1999）研究了 6 个患有 HUS 的家庭、1 个患有 TTP 的家庭和 2 个患有这两种疾病的家庭。该研究包括 15 名患者和 63 名可用的健康亲属，以及 25 名年龄和性别匹配的健康对照者及其 56 名可用的亲属。在2个家庭中观察到近亲结婚。73% 的病例与 16% 的对照组（P 小于 0.001）以及 24% 的病例亲属与 5% 的对照亲属（P = 0.005）相比，C3 水平降低，这在实际病例中更为明显。15 名病例中有 4 名发现 H 因子异常，而 63 名病例亲属中有 3 名发现异常，17 名健康对照者则没有发现异常。所有 H 因子异常的病例的 C3 血清浓度均较低。诺里斯等人（1999）得出结论，家族性 HUS 中 C3 的减少可能与遗传决定的 H 因子缺乏有关。

雷穆齐等人（2002）得出结论，ADAMTS13 活性不能区分 TTP 和 HUS，至少在复发性和家族性形式中如此，并且它不是这些情况下 VWF（613160）异常的唯一决定因素。

Veyradier 等人在 41 名 D+HUS 儿童和 23 名 D-HUS 儿童中进行了研究（2003）发现超过 50% 的患者血管性血友病因子裂解酶活性正常，但在 1 名 D+HUS 和 6 名 D-HUS 儿童中检测不到。经过 3 个月的缓解后，D+HUS 患者恢复了 100% VWFCP 活性，而 6 名 D-HUS 患者则保持检测不到的水平。在这 6 例 D-HUS 患者中，该疾病的特点是新生儿发病，并多次复发溶血性贫血、血小板减少、急性肾功能衰竭和脑缺血。有时会发生动脉高血压和终末期肾衰竭。维拉迪尔等人（2003）得出结论，D-HUS 患者的一个亚组与 VWFCP 相关，实际上可能对应于 TTP。

Manuelian 等人利用体外表达研究（2003）证明 CFH 基因（134370.0001; 134370.0017-134370.0018）的致病性突变导致突变蛋白与肝素、C3b/C3d 和人内皮细胞的结合减少。研究结果表明，与内皮细胞表面相互作用的减少是 aHUS 病理生理学的核心，并且正常 H 因子在组织损伤期间具有保护作用。

斯塔尔等人（2008）证明，与野生型因子H相比，aHUS相关突变因子H（参见，例如，134370.0022）表现出与正常血小板的结合减少。将含有突变因子H的患者血清添加到对照血小板中导致补体激活、C3和C9沉积、血小板衍生微粒的释放和血小板聚集，表明血小板活化。其他 aHUS 相关 CFH 突变也获得了类似的结果。正常血小板与 H 因子预孵育可减少这些影响。研究结果表明，突变的CFH会导致血小板表面的补体激活和血小板活化，这可能导致血小板减少症。

aHUS 中的自身抗体

龙-杜雷等人（2005）在 48 名复发性 aHUS 儿童中，有 3 名（6%）发现了血清抗 CFH IgG 自身抗体。血浆CFH活性降低，而血浆CFH抗原水平正常且CFH基因分析正常，表明获得性功能性CFH缺陷。研究结果表明，aHUS 可能发生在自身免疫性疾病的背景下，并表明血浆置换或免疫抑制可能是一种有益的治疗方法。

在 147 名 aHUS 患者中，其中 121 名曾被 Zipfel 等人报道过（2007），乔西等人（2008）在 16 名患者（11%）中鉴定出血清抗 CFH 自身抗体；14 例完全缺乏 CFHR1/CFHR3，2 例显示 CFHR1/CFHR3 血浆水平极低。这些观察结果表明 CFHR1/CFHR3 缺陷是 CFH 自身抗体形成的危险因素。CFHR1/CFHR3 降低的未受影响的家庭成员没有 CFH 自身抗体。所有自身抗体的结合表位均位于 H 因子的 C 末端识别区域，这代表了 aHUS 突变的热点。因此，作者定义了 aHUS 的一个亚组，他们将其称为 DEAP HUS（CFHR 蛋白缺乏且 CFH 自身抗体阳性），其特征是遗传因素和后天因素的结合。

龙-杜雷等人（2009）在 144 名法国 aHUS 患者中，22.7% 发现 1 个或两个 CFHR1/CFHR3 等位基因缺失，而在 70 名健康对照中，这一比例仅为 8.2%。删除频率最高的是具有抗 H 因子自身抗体的 aHUS 患者亚组（92.9% 具有 1 或 2 个删除的等位基因）和具有 CFI 突变的患者组（31.8% 具有 1 或 2 个删除的等位基因）。在排除抗 CFH 抗体或 CFI 突变的患者中，CFHR1/CFHR3 缺失的频率并未显着增加。研究结果表明，CFHR1/CFHR3 的基因组缺失在抗 CFH 自身抗体的形成中发挥作用，但可能在 aHUS 易感性中仅发挥次要作用。

典型的溶血性尿毒症综合征

Kaplan 和 Drummond（1978）指出，典型的 HUS 是由特定感染引发的。典型的 HUS 会出现急性非发热性胃肠炎的前驱症状，通常伴有血便。HUS 和迄今为止认识不足的疾病出血性结肠炎在临床和病理学上与经典 HUS 的前驱血性腹泻期相似，与产生维罗细胞毒素的大肠杆菌（VTEC）感染存在因果关系（Karmali 等，1985）。Vero细胞毒素是指该强效蛋白质外毒素家族在某些培养细胞系（尤其是 Vero 和 HeLa）中产生不可逆细胞病变效应的能力。这种毒素对于实验动物，尤其是兔子，在微量剂量下也是致命的。大肠杆菌 O157:H7，美国最常见的产维罗毒素大肠杆菌血清型，

普鲁克斯等人（2002）比较了大肠杆菌 O157:H7 肠炎、出血性结肠炎（HC）和 HUS 过程中粒细胞集落刺激因子（GCSF; 138970）和几种趋化因子的循环浓度。他们发现，无论是否发生 HC 或 HUS，都会产生 GROA（155730）、CCL4（182284）和 MCP1（158105）。他们还发现，患有 O157:H7 相关 HUS 的儿童可能表现出 GCSF 循环水平异常升高和 ENA78 水平降低（CXCL5；600324）。作者得出结论，白细胞可能参与 HUS 的发病机制。

▼ 测绘

Goodship 等（1997）对 2 个常染色体显性 HUS 家族和 1 个家系符合隐性遗传或部分外显的显性遗传的家族进行了候选基因连锁研究。该疾病与含有候选 HF1 基因（CFH；134370）的 1q 区域分离；最大 lod = 3.94。

沃里克等人（1998）证明家族性 HUS 与染色体 1q 区域分离，以标记 D1S212 和 D1S306 为界，含有 H 因子基因。

▼ 分子遗传学

在一个患有常染色体显性遗传 aHUS 的大家族的受影响成员中，最初由 Edelsten 和 Tuck（1978）、Goodship 等人报道（1997）和沃里克等人（1998）鉴定出 CFH 基因中的杂合突变（134370.0001）。尽管没有患者的血浆因子 H 水平降低，Warwicker 等人（1998）假设突变破坏了蛋白质的结构和功能。Warwicker 等人在患有散发性 HUS 的成人中（1998）在 HF1 基因（134370.0011）中发现了一个杂合的 4-bp 缺失。

Ohali 等人最初报道了患有非典型 HUS 和 H 因子缺乏症的贝都因家族受影响成员（1998），Ying 等人（1999）鉴定出 CFH 基因中的纯合突变（134370.0004）。在同一个家庭中，Buddles 等人（2000）在 CFH 基因（134370.0005）中发现了一个不同的纯合致病性突变。

Rougier 等人最初报道了 2 名来自土耳其的患有复发性 HUS 的儿童（1998），Dragon-Durey 等人（2004）鉴定出 CFH 基因中的纯合突变（134370.0012）。龙-杜雷等人（2004）还在 Rougier 等报道的另外 2 名非典型 HUS 患者中发现了 CFH 基因的杂合突变（1998）。

卡普里奥利等人（2003）分析了 101 名 HUS 患者、32 名 TTP 患者和 106 名对照者的完整 HF1 基因，以评估 HF1 突变频率、突变和非突变携带者的临床结果以及 HF1 多态性在 HUS 易感性中的作用。他们在 33 名 HUS 患者中发现了 17 种不同的 HF1 突变（16 种杂合子和 1 种纯合子）；13个突变位于外显子22和23。没有TTP患者携带HF1突变。突变携带者比非携带者表现更早，死亡率更高。对于有 HF1 突变的患者，肾移植总是会因疾病复发而失败，而在没有 HF1 突变的患者中，一半的移植物在 1 年后仍能发挥功能。三个 HF1 多态性与 aHUS 密切相关：-257T 启动子等位基因，外显子 14 中存在 2089G 等位基因，外显子 19 中存在 2881T 等位基因，导致 glu963 替换为 asp。两种或三种疾病相关变异比单独一种变异导致 HUS 的风险更高。对突变患者现有亲属的分析显示外显率为 50%。在9个家庭中的5个中，先证者遗传了来自一个父母的突变和来自另一个父母的2个与疾病相关的变异，而未受影响的携带者遗传了保护性变异。

卡普里奥利等人（2006）在 156 名 aHUS 患者中，有 47 名（30%）发现了 CFH 基因突变。大多数是杂合子，但有些家族有纯合子突变。大多数突变分布在编码 CFH 最 C 端部分的 5 个外显子上，通常聚集在 SCR20 中，SCR20 参与与表面结合的 C3b 的结合。Caprioli 等人对 14 名具有 MCP 突变的 aHUS 患者和 42 名具有 CFH 突变的 aHUS 患者进行了比较（2006）发现具有 MCP 突变的患者总体预后较好。85.7% 的 MCP 突变患者获得完全缓解，而 CFH 突变患者的完全缓解率为 17.5%。只有 1 名 MCP 突变患者出现终末期肾衰竭，并且没有人在急性发作期间死亡，而终末期肾衰竭和死亡的发生率分别为 22% 和 30%。患有 CFH 突变的患者。大多数（85%）MCP 突变患者保留了正常肾功能，而 CFH 突变患者的这一比例为 22.5%。

修饰基因

齐普菲尔等人（2007）在两个孤立的欧洲队列中发现，CFHR1（134371.0001）和 CFHR3（605336.0001）基因的 84 kb 缺失与非典型溶血尿毒症综合征的风险增加相关。在第一组中，121 名 aHUS 患者中有 19 名（16%）存在缺失，而 100 名对照个体中只有 2 名存在缺失。其中三名患者存在纯合性缺失。所有患者的血清 H 因子水平均正常。在由 66 名患者组成的第二组中，28% 的患者存在缺失，而对照组的这一比例为 6%。10% 的患者和 2% 的对照者分别为缺失纯合子。体外功能表达研究表明，CFHR1/CFHR3 缺陷的血浆对红细胞裂解的保护活性降低，表明补体激活的调节存在缺陷。在 147 名 aHUS 患者中，Zipfel 等人之前曾报告过其中 121 例（2007），乔西等人（2008）在 16 名患者（11%）中鉴定出血清抗 CFH 自身抗体；14 例完全缺乏 CFHR1/CFHR3，2 例显示 CFHR1/CFHR3 血浆水平极低。研究结果说明了 aHUS 发生的 2 种易感因素的新组合。

布洛姆等人（2008）在 C4BPA 基因（120830）中鉴定出与 aHUS 相关的 arg240 到 his（R240H） SNP。在 166 名 aHUS 患者中的 6 名和 542 名健康对照者中的 5 名中发现了杂合性变化。6 名具有该 SNP 的患者中，有 3 名携带其他已知的 aHUS 易感基因突变，包括 MCP 和 CFH。研究结果在另一个样本中得到了重复。功能表达研究表明，C4BPA 变体结合 C3b 的能力受损，并在其降解过程中充当辅助因子。研究结果支持补体替代途径失调可导致 aHUS 的假设。

关联待确认

有关 CFHR5 基因变异与非典型溶血性尿毒症综合征之间可能关系的讨论，请参见 608593.0003-608593.0005。

▼ 群体遗传学

典型溶血尿毒症综合征

贾南托尼奥等人（1968）在阿根廷观察了 75 例 HUS 病例，这种疾病似乎异常频繁，并收集了一些病毒病因学证据。流行地区包括阿根廷、南非、美国西海岸和荷兰。

塔尔等人（1989）报告称，在过去 15 年中，华盛顿州金县 HUS 的发病率有所增加。在明尼苏达州，马丁等人（1990）报道18岁以下儿童的平均年发病率从1979年每10万儿童年0.5例增加到1988年每10万儿童年2.0例（P = 0.000004）。在 28 名患者中，13 名（46%）的粪便标本中显示大肠杆菌 O157:H7。患者比对照组更有可能去大型日托中心，这表明这种就诊是 HUS 的一个危险因素。然而，根据人群归因风险，这一因素所占病例的比例可能不超过 16%。

▼ 历史

Remuzzi 等人（1979）认为血管前列环素刺激剂的缺乏可能是该疾病的根源。一名患有 HUS 的 54 岁女性的血浆刺激大鼠主动脉环产生 PGI2 的能力较低。等离子体处理恢复了这种活性。先证者的 2 个女儿的 PGI2 刺激活性正常，但她的两个儿子的 PGI2 刺激活性始终较低（对照的 20-50%），他们都没有微血管病病史或临床症状。