肢带肌营养不良

肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物（DGC）包含一组蛋白质，这些蛋白质对肌肉纤维膜的稳定性以及肌节蛋白细胞骨架与细胞外基质的连接至关重要。的DGC的组分包括抗肌萎缩蛋白（300377），它是在杜兴肌营养不良缺陷（DMD; 310200）; 促肾上腺皮质激素（例如600026）；dystroglycans（128239）; 和肌糖蛋白，如阿德林，一种50kD的跨膜蛋白（Roberds等，1993）。

细胞遗传学位置：17q21.33
基因座标（GRCh38）：17：50,165,516-50,175,927

Gene-Phenotype Relationships
Location Phenotype Phenotype
MIM number		 Inheritance Phenotype
mapping key
17q21.33 Muscular dystrophy, limb-girdle, autosomal recessive 3 608099 AR 3

▼ 克隆和表达
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Roberds等（1993）从兔骨骼肌克隆了编码50-DAG的cDNA。基因产物的推导氨基酸序列预测了具有387个氨基酸信号序列，1个跨膜结构域和2个N-连接糖基化潜在位点的387个氨基酸蛋白。针对兔50-DAG融合蛋白或合成肽的亲和纯化抗体可特异性识别骨骼肌肌膜中的50-kD蛋白和肌营养不良蛋白糖蛋白复合物的50-kD成分。与在各种各样的肌肉和非肌肉组织中表达的dystroglycan不同，50-DAG仅在骨骼肌和心肌以及选定的平滑肌中表达。Roberds等（1993） 在mdx小鼠和DMD人类的肌肉中发现了50-DAG mRNA，这两个肌营养不良蛋白基因均发生了突变，这表明在这些疾病状态下该蛋白的下调可能是翻译后事件。

Roberds等（1994）从人骨骼肌文库中分离出人adhalin cDNA，并确定了该基因的序列。他们发现，人和兔子的阿扎林在氨基酸水平上具有86％的同一性。Northern印迹分析表明，人adhalin mRNA在骨骼肌中含量最高，但在心肌中也表达，而在肺中含量低得多。在大脑中未检测到Adhalin mRNA。

▼ 基因结构
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Roberds等（1994）确定SGCA基因包含10个外显子。

▼ 测绘
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通过PCR，将其应用于一组人/啮齿动物体细胞杂种和来自细胞系的DNA，其中染色体17的各个部分缺失（1994）将SGCA基因定位于17q12-q21.33。McNally等（1994年）同样将SGCA基因定位于17q21。

▼ 基因功能
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McNally等（1994）报道，心肌中的adhalin mRNA短于骨骼肌，并且缺乏编码跨膜结构域的碱基序列。他们发现ADL基因在心肌中的表达较低，这可能解释了在一些具有Adhalin缺陷性肌营养不良症的患者中，心脏功能障碍的严重程度较轻（LGMDR3; 608099）。与肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物的其他成分不同，这两种阿扎林剪接形式的表达仅限于横纹肌。作者推测，缺乏阿德林缺陷型肌营养不良症的智力低下的原因很可能是由于大脑中没有阿德林表达的原因。

松村等（1992）发现严重的儿童常染色体隐性肌营养不良症中50K肌营养不良蛋白相关糖蛋白的特定缺陷。这些发现表明，肌膜中与肌营养不良蛋白相关的糖蛋白的丢失是导致各种形式的肌营养不良症的肌肉细胞坏死的病理过程的共同指标。

▼ 分子遗传学
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Romero等人在一个法国大家庭中出现了轻度形式的，缺乏阿德林的肢带肌肉萎缩症（LGMDR3; 608099）（1994年）在adhalin基因（识别突变600119.0001 - 600119.0002）。这个家庭是非近亲的，受影响的成员是复合杂合子，每个父母都有一个突变。Piccolo等人在来自欧洲和北非的10个家庭中使用LGMD2D（1995）描述了在adhalin基因中的几个另外的突变（无效和错义）（参见，例如600119.0003）。无效突变的患者受影响最严重。

Carrie等（1997）研究了一系列20个不相关的LGMD2D家族，它们在α-sarcoglycan基因中具有14个不同的突变。除先前报道的突变外，这使他们患有α-肌糖蛋白病的患者总数增加到总共31位无关患者，携带25种不同的突变。错义突变位于蛋白质的细胞外结构域。由不相关的受试者携带的不同单倍型和广泛地理起源的15个错义突变中的5个，占突变染色体的58％，R77C（600119.0003）取代的发生率很高（32％）。疾病的严重程度惊人地变化，并且至少部分与残留蛋白质的量和突变的类型相关。经常性的R284C替代（600119.0005）与良性病程有关。几乎所有患者均表现出严重程度不同的肢带型肌营养不良症表型。既没有心脏受累也没有智力障碍。

Bartoli等（2008年）发现具有R77C突变的SGCA被保留在内质网（ER）中，在那里形成聚集体。突变体SGCA的表面表达可通过蛋白酶体介导的ER相关降解（ERAD）抑制其降解或抑制甘露糖苷酶I（MAN1B1; 604346）（一种将错误折叠的糖蛋白导向ERAD的ER酶）来挽救。

Trabelsi等（2008年）在临床诊断为常染色体隐性LGMD的69位患者中，有46位（67％）的肌糖基因中发现了双等位基因突变。26例（56.5％）患者患有SGCA突变，8例（17.3％）患者具有SGCB（600900）突变，12例（26 ％）患者具有SGCG（608896）突变。在SGCA中鉴定出总共23种不同的突变，包括10种新的突变，外显子3（26的13，50％）和外显子5（6的26，23％）的突变频率相对较高。

▼ 动物模型
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为了研究与肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物突变相关的心肌病发病机理，Coral-Vazquez等人（1999年）分析了Sgca或Sgcd（601411）基因缺陷的基因工程小鼠。他们发现，只有Sgcd-null小鼠会发生心肌病，其坏死灶区域是心肌和骨骼肌的组织学标志。作者在两种动物模型中均观察到骨骼和心脏膜中不存在肌糖蛋白-肌膜糖蛋白（SG-SSPN）复合物。这些数据表明，SG-SSPN复合物在血管平滑肌中的破坏会扰乱血管功能，从而引发心肌病并加剧肌肉营养不良。

今村等（2005）建立了几个在骨骼肌中过度表达Sgce（604149）的转基因小鼠品系。正常小鼠中的过表达导致骨骼肌肌聚糖复合物中的Sgce替代Sgce，没有任何明显的异常。将过表达Sgce的小鼠与Sgca缺陷型小鼠杂交，过表达Sgce的Sgca缺陷型小鼠未显示骨骼肌细胞膜损伤或异常收缩。今村等（2005年）建议SGCE的过表达可能代表LGMD2D的治疗策略。

Kobuke等（2008年）和Bartoli等人（2008年）孤立创建了小鼠，表达的Sgca具有his77-to-cys（H77C）突变，对应于常见的人SGCA突变R77C（600119.0003）。两组均发现，H77C纯合子小鼠在组织学或生理学水平上均表现正常，无肌营养不良的迹象。Kobuke等（2008年）发现具有R77C突变的人SGCA被正确加工并转运至Sgca-/-小鼠的肌膜，并在其中拯救了Sgca-/-小鼠的营养不良表型。Kobuke等（2008年）和Bartoli等人（2008年）得出的结论是，SGCA受特定物种贩运的影响。

▼ 命名法
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50 kD肌营养不良蛋白相关糖蛋白从阿拉伯语adhal（肌肉）中命名为adhalin。作为要鉴定的肌聚糖复合物的第一组分，阿德林也被称为α-肌聚糖。β-sarcoglycan（600900）是第二个被鉴定的成分。

▼ 等位基因变异体（7个示例）：
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.0001肌营养不良，肢体不规则，常染色体回弹3
SGCA，ARG98HIS
在一个无血缘的法国家庭中，患肢带状肌营养不良症的类型为2D（LGMDR3; 608099），Roberds等人（1994）发现受影响的成员是复合杂合子，由母亲衍生的arg98-his（R98H）突变和由父亲衍生的val175-to-ala（V175A）突变（600119.0002）。

.0002肌营养不良，肢体不舒服，常染色体回弹3
SGCA，VAL175ALA
为了讨论SGCA基因中val175-to-ala（V175A）突变，Roberds等人在患有2D肢带型肌营养不良症的患者（LGMDR3; 608099）中发现了复合杂合状态下的SGCA基因中的val175-to-ala（V175A）突变（1994），参见600119.0001。

.0003肌营养不良，肢体不规则，常态性接收3
SGCA，ARG77CYS
在一个患有中等严重度的Duchenne样肌营养不良症的德国家庭中（LGMDR3; 608099），Piccolo等（1995）发现SGCA基因的外显子3的从CGC到TGC的纯合过渡，导致arg77到cys（R77C）替换。在两个看似无关的法国家庭中，在杂合子状态下发现了相同的突变，其中受影响的个体是复合杂合子。在证明中添加的注释中，Piccolo等人（1995）评论说，在来自欧洲和美国的不相关家族的总共46条突变染色体中，有11条具有R77C突变。4例患者为突变纯合子。

Passos Bueno等（1995年）在3个巴西家庭中发现了相同的突变，其LGMD2D形式相对较轻。

Kawai等人在一名来自近亲家庭的常染色体隐性遗传性儿童期性肌营养不良患者中（1995）发现R77C突变的纯合性。肌肉活检显示完全没有阿德林。

Bartoli等（2008年）发现具有R77C突变的SGCA被保留在内质网（ER）中，在那里形成聚集体。突变体SGCA的表面表达可通过蛋白酶体介导的ER相关降解（ERAD）抑制其降解或抑制甘露糖苷酶I（MAN1B1; 604346）（一种将错误折叠的糖蛋白导向ERAD的ER酶）来挽救。

.0004肌营养不良，肢体不规则，常态性接收3
SGCA，15-BP INS，GLU137GLY
河合等（1995年）报道了日本家庭中ADL基因双重突变的纯合性，其中2个连续世代的2个同胞中有5个个体受到了2D型肢带型肌营养不良症的影响（LGMDR3; 608099）。在每个同胞关系中，父母都是亲戚。突变由410A-G过渡组成，导致从glu137到gly（E137G）的取代。另外，在核苷酸408和409之间（在密码子136和137之间）有15bp的插入，这在基因产物的读框内增加了5个氨基酸。受影响患者的肌肉活检显示完全没有阿德林。患者没有严重的心脏功能障碍或智力低下，这是DMD的特征。实际上，即使在56岁时，也没有一名患者表现出心力衰竭症状。

.0005肌营养不良，肢体不规则，常染色体回弹3
SGCA，ARG284CYS
在一名40岁的轻度肢带型肌营养不良症（LGMDR3; 608099）患者中，对类固醇激素的治疗​​有反应（1998）发现纯合的850C-T变化，导致arg284-cys（R284C）取代。她无症状的35岁哥哥具有相同的纯合突变。

.0006肌营养不良，肢体不规则，常态性接收3
SGCA，TYR134TER
在一个18岁的俄罗斯患者肢带型肌营养不良2D;（LGMDR3 608099谁最初被诊断Duchenne型肌营养不良症（）31.02），Schara等（2001）鉴定了化合物杂合性为SGCA基因的tyr134对停止（Y134X）替换和R77C突变（600119.0003）。Schara等（2001）加强了对分子遗传学分析的需求，以建立肢带型肌营养不良症患者的正确诊断。

.0007肌营养不良，肢体不规则，常态性接收3
SGCA，ARG192TER
Babameto-Laku等人在2名阿尔巴尼亚同胞中出生，他们是近亲父母，患有肢带型2D型腰肌营养不良（LGMDR3；608099）（2011年）在SGCA基因的第5外显子中发现了纯合574C-T过渡，导致arg192-to-ter（R192X）取代。每个未受影响的亲本对于突变都是杂合的。这位7岁的妹妹在爬楼梯和3岁起床时表现出困难。这种近端肌肉无力发展，经常跌倒，步态蹒跚，脚趾行走，并且难以将手臂举过头顶。她还患有小腿假肥大，跟腱腱挛缩，肩cap骨轻度翼展和hyperlordosis。她的弟弟开始在2至3岁之间表现出类似的近端肌无力的临床症状。两名患者的血清肌酸激酶均升高，肌肉活检显示营养不良性改变，α-和γ-糖聚糖的染色减少（SGCG；608896））。两名患者的表型严重到足以在临床上提示杜兴氏肌营养不良（310200）。