脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传，伴有轴突神经病 1; SCAN1

脊髓小脑共济失调伴轴突神经病 1（SCAN1） 是一种常染色体隐性遗传神经系统疾病，其特征是在生命的第一个或第二个十年中出现步态障碍。 受影响的个体患有与脑成像中小脑萎缩相关的小脑共济失调，以及伴有远端感觉障碍、反射减弱或反射减弱、高弓足和步进步态的轴突感觉运动神经病（Takashima 等人的总结，2002）。

脊髓小脑共济失调伴轴突神经病变的遗传异质性

另请参见 SCAN2（606002），由染色体 9q34 上的 SETX 基因（608465） 突变引起，以及 SCAN3（618387），由染色体 1p32 上的 COA7 基因（615623） 突变引起。

▼ 临床特征

高岛等人（2002） 研究了沙特阿拉伯的一个大型多代近亲血亲家族，该家族将常染色体隐性共济失调与周围轴突运动和感觉神经病、远端肌萎缩、高弓足和步态分开。 对 9 名受影响个体中的 3 人进行的详细评估证实，他们患有小脑性共济失调和轴突神经病，作者将这种组合命名为 SCAN1。 脑部影像学检查显示，所有患者均出现小脑萎缩，其中 2 例为轻度脑萎缩。 一名患者有癫痫病史，但所有人智力正常。 所有 3 人均患有轻度高胆固醇血症和临界低白蛋白血症。 这些患者的大多数已知与共济失调和神经病相关的基因突变检测呈阴性。

▼ 遗传

Takashima等人报道的SCAN1在家庭中的遗传模式（2002）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 发病机制

埃尔-卡米西等人（2005） 表明，在人类细胞中，TDP1 是修复染色体单链断裂所必需的，该断裂与拓扑异构酶 1（TOP1; 126420） 活性或氧化应激导致的 DNA 复制无关。 他们报告说，TDP1 通过与 DNA 连接酶 III-α（600940） 直接相互作用而被隔离到多蛋白单链断裂修复（SSBR） 复合物中，并且这些复合物在 SCAN1 细胞中没有催化活性。 埃尔-卡米西等人（2005） 得出的结论是，他们的数据发现了神经退行性疾病中 SSBR 的缺陷，并暗示该过程与有丝分裂后神经元遗传完整性的维持有关。

▼ 分子遗传学

在患有 SCAN1 的沙特阿拉伯多代近亲家庭的受影响成员中，Takashima 等人（2002） 鉴定了 TDP1 基因中的纯合错义突变（H493R; 607198.0001）。 该突变是通过全基因组连锁图谱和候选基因分析发现的。 尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但分子模型表明该突变会破坏酶的活性位点。