JANUS 激酶 3; JAK3

JANUS 激酶，白细胞；JAKL
LJAK

HGNC 批准的基因符号：JAK3

细胞遗传学位置：19p13.11 基因组坐标（GRCh38）：19:17,824,781-17,848,070（来自 NCBI）

▼ 描述

JAK3 是参与细胞因子受体介导的细胞内信号转导的酪氨酸激酶 Janus 激酶（JAK）家族的成员（另请参见 JAK1, 147795；JAK2, 147796；TYK2, 176941）。

▼ 克隆与表达

川村等人（1994）从自然杀伤（NK）细胞 mRNA 中鉴定并克隆了白细胞蛋白酪氨酸激酶（PTK）。该cDNA编码推导的1,124个氨基酸的蛋白质，分子量为125 kD。该蛋白缺乏 SRC 家族激酶典型的 SH2 和 SH3 结构域，但具有与 PTK Janus 家族成员相似的串联不相同催化结构域。川村等人（1994）将蛋白质 L-JAK 命名为白细胞 Janus 激酶；该蛋白随后被命名为 JAK3（Rane 和 Reddy，1994；Johnston 等人，1994）。与普遍表达的 JAK1、JAK2 和 TYK2 不同，L-JAK 的表达仅限于 NK 细胞和 NK 样细胞系，在静息 T 细胞或其他组织中未发现。受刺激和转化的 T 细胞确实表达该基因，表明其在淋巴激活中发挥作用。

Rane 和 Reddy（1994）分离并鉴定了 JAK3 基因。4.3 kb JAK3 mRNA 转录物编码具有 JAK 家族双催化结构域特征的蛋白质。然而，与 JAK 家族的其他成员不同，它包含 2 段额外的氨基酸序列，分别为 147 和 28 个残基，跨越氨基酸位置 322 至 469 和 632 至 660。表达研究发现，未成熟造血细胞中 JAK3 表达水平非常低，在这些细胞的终末分化过程中，JAK3 表达显着上调。Rane和Reddy（1994）得出结论，JAK3在造血细胞的分化中发挥重要作用。

▼ 基因结构

Riedy 等人（1996）报道人类 JAK3 基因包含 19 个外显子，跨度 13,600 bp。催化（JH1）和假激酶（JH2）结构域的外显子结构之间的差异反驳了 JH2（外显子 9-15）源自 JH1（外显子 16-19）重复的建议。在修订后的分析中，Brooimans 等人（1999）发现JAK3基因含有23个外显子，并与鼠类JAK3基因座的组织表现出很强的同源性。

▼

Riedy 等人通过荧光原位杂交进行作图（1996）将 JAK3 基因定位于染色体 19p13.1，靠近 TYK2 基因。

科诺等人（1996）通过种间回交交配将 Jak3 基因定位到小鼠 8 号染色体。

▼ 基因功能

Epstein-Barr 病毒潜伏膜蛋白-1（LMP1）包含一个 200 个氨基酸的胞质结构域，参与诱导信号级联，导致核因子 kappa-B（NFKB；参见 164011）和激活蛋白-1（AP1；参见 165160）激活。Gires 等人使用序列、电泳迁移率变化和免疫沉淀分析（1999）表明，除了 2 个 C 末端激活区域（CTAR1 和 CTAR2）之外，LMP1 在其 33 bp 重复区域内还拥有富含脯氨酸的序列，可与 JAK3 相互作用。这种相互作用导致 JAK3 酪氨酸磷酸化快速增强并激活 STAT1（600555）。吉雷斯等人（1999）表明，当被其特定配体激活时，LMP1 结合和激活 JAK3 上调与 CD40（109535）相同的细胞基因。

通过分析 JAK3 基因（600173.0001; 600173.0006; 600173.0007）的突变，Zhou 等人（2001）确定 JAK3 FERM 结构域具有 2 个关键功能：受体相互作用和激酶完整性的维持。这些突变抑制了受体结合并消除了激酶活性，表明 FERM 和激酶结构域之间存在相互作用。发现这些结构域在物理上关联，并且 FERM 结构域的共表达增强了分离的激酶结构域的活性。相反，十字孢碱会改变激酶结构域结构，破坏受体结合，尽管 JAK3 的催化活性对于受体结合来说是可有可无的。

Interleukin-2（IL2; 147680）信号传导需要 IL2 受体-β（IL2RB; 146710）与共同伽马链（γ-c; IL2RG; 308380）的二聚化。IL2RG 基因突变会导致 X 连锁严重联合免疫缺陷（300400）。IL2、IL4、IL7、IL9 和 IL15 的受体已知含有共同的 γ 链，可诱导酪氨酸磷酸化和 JAK1 和 JAK3 的激活。拉塞尔等人（1994）发现γ-c的截短和γ-c的点突变导致中度X连锁联合免疫缺陷，降低了共同γ链和JAK3之间的关联。由于至少在一些 XSCID 和 XCID 患者中 IL2RG 基因的突变阻止了 JAK3 的正常激活，因此作者认为 JAK3 的突变可能会导致 XSCID 样表型。

Cacalano 和 Johnston（1999）回顾了与遗传性免疫缺陷相关的 IL2 信号传导。他们指出，对缺乏 IL2RG 或 JAK3 的 SCID 患者的鉴定是 IL2R 成分对 T 细胞发育至关重要的正式遗传证据。

▼ 分子遗传学

在 2 名不相关的 T-、B+、NK- 严重联合免疫缺陷患者（600802）中，Macchi 等人（1995）在 JAK3 基因中鉴定出 2 个不同的纯合突变（分别为 600173.0001 和 600173.0002）。研究结果证实，在人类中，γ-c 链/JAK/STAT 信号通路对于早期 T 细胞（而非 B 细胞）的发育至关重要。作者指出，X 连锁 SCID 中也存在 NK 细胞的缺乏，并且 NK 细胞以及 T 和 B 淋巴细胞中 X 染色体失活的非随机模式表明，IL2RG 基因的 γ-c 产物对于所有这些淋巴系的增殖/分化至关重要。

Russell 等人在患有 T-、B+、NK-SCID 的患者中（1995）鉴定了 JAK3 基因中 2 个突变的复合杂合性（600173.0003; 600173.0004）。

坎多蒂等人（1997）报道了 4 名不相关的 JAK3 缺陷 SCID 患者的突变分析。遗传缺陷是异质的，包括大的基因内缺失以及导致错义替换、早期终止密码子或剪接缺陷的不同点突变。描述了几种突变的功能后果。

舒马赫等人（2000）开发了一种分子筛查测试，使他们能够诊断来自 12 个无关 T-、B+、NK- SCID 家族的 14 名患者的 JAK3 缺陷（600802）。在这组患者中，他们鉴定了 15 个孤立的 JAK3 基因突变，其中包括 7 个新突变（例如，参见 600173.0005）。

诺塔兰吉洛等人（2001）提供了 JAK3 基因中发现的前 27 个独特突变的分子信息，包括当时报告的所有 23 名受影响患者的临床数据。已经鉴定出分散在该蛋白质所有 7 个功能域中的突变，具有不同的功能效应。

坂口等人（2013）对 13 名幼年型粒单核细胞白血病（JMML; 607785）个体的配对肿瘤正常 DNA 进行全外显子组测序（病例），然后对 92 个肿瘤样本中的 8 个靶基因进行深度测序。JMML 的特点是 82 例（89%）病例中很少有涉及体细胞或种系 RAS 通路的基因突变（每个样本 0.85 个非沉默突变）。SETBP1（611060）和 JAK3 突变是二次突变的常见目标。JAK3 的突变通常是亚克隆的，Sakaguchi 等人（2013）假设它们可能参与白血病的进展而不是起始；这些突变与不良的临床结果相关。

▼ 动物模型

Thomis 等人（1995）发现缺乏 Jak3 的小鼠在骨髓中的前 B 阶段 B 细胞发育严重受阻。相比之下，尽管这些小鼠的胸腺很小，但 T 细胞的成熟进展相对正常。为了响应有丝分裂信号，Jak3 缺陷小鼠的外周 T 细胞不会增殖，并且分泌少量的 Il2。研究结果表明，Jak3 对于骨髓中 B 细胞发育的进展以及成熟 T 细胞的功能至关重要。野坂等人（1995）还发现，Jak3 基因破坏的小鼠胸腺细胞显着减少，并且 B 细胞和 T 细胞淋巴细胞严重减少，与 SCID 相似；此外，残留的T细胞和B细胞功能缺陷。

缺乏 Jak3 或 Ctla4（123890）的小鼠具有类似的主要为 CD4（186940）阳性的外周 T 细胞表型，但分别死于 SCID 和淋巴增殖性疾病。Gozalo-Sanmillan 等人使用 Jak3 和 Ctla4 缺陷小鼠的 T 细胞受体库进行 CDR3 谱型分析（2001）发现 Ctla4 -/- 小鼠与对照未免疫小鼠具有相同的多样性，而 Jak3 -/- 外周 T 细胞而非胸腺 T 细胞具有有限数量的扩增 T 细胞克隆，表明 Jak3 缺陷型小鼠中存在抗原依赖性激活，而不是 Ctla4 缺陷型小鼠中的普遍激活。作者得出的结论是，T 细胞扩增的 2 种相似表型是由不同的机制产生的。

由于 JAK3 需要多种细胞因子发出信号，因此它是临床免疫抑制的绝佳靶点。改变连等人（2003）报道了一种特异性口服活性 JAK3 抑制剂 CP-690,550 的开发，该抑制剂显着延长了心脏移植小鼠模型和接受肾移植的食蟹猴的存活时间。CP-690,550 治疗与高血压、高脂血症或淋巴组织增生性疾病无关。改变连等人（2003）表明，CP-690,550 阻断 JAK3 可能在人体器官移植和其他临床环境中具有治疗上所需的免疫抑制的潜力。

▼ 等位基因变异体（7 个选定示例）：

.0001 严重联合免疫缺陷、常染色体隐性、T 细胞阴性、B 细胞阳性、NK 细胞阴性
JAK3、TYR100CYS
在患有 T-、B+、NK-SCID（600802）的患者中，Macchi 等人（1995）鉴定了 JAK3 基因中的纯合 394A-G 转换，导致 tyr100 到 cys（Y100C）取代。父母是近亲结婚。该患者的无功能 B 细胞数量增加，并且患有严重的低丙种球蛋白血症。

周等人（2001）在 SCID 患者中发现了 Y100C 突变。这种突变发生在一个残基中，预计该残基位于 JAK3 子结构域 A 和 B 之间的重要接头区域的开头。Y100 残基在鼠类、鸟类和鱼类 Jak3、其他 Jaks 和 FERM 结构域蛋白中是保守的。

.0002 严重联合免疫缺陷、常染色体隐性、T 细胞阴性、B 细胞阳性、NK 细胞阴性
JAK3、151-BP DEL
在 T-、B+、NK-SCID（600802）患者中，Macchi 等人（1995）在 JAK3 基因的激酶样结构域中发现了一个纯合的 151 bp 缺失（del2294-2444），预测了一个截短的基因产物。父母是近亲结婚。该患者的无功能 B 细胞数量增加，并且患有严重的低丙种球蛋白血症。

.0003 严重联合免疫缺陷，常染色体隐性，T 细胞阴性，B 细胞阳性，NK 细胞阴性
JAK3，1-BP INS，1172G
Russell 等人在一名患有 T-、B+、NK-SCID（600802）的女孩中，其免疫学特征与 X 连锁 SCID（300400）没有区别（1995）鉴定了 JAK3 基因中 2 个突变的复合杂合性：JH4 结构域中的 1 bp 插入（1172insG），导致在密码子 408 处过早终止，以及 JH2 结构域中的 1695C-A 颠换，导致无义突变（C565X; 600173.0004）。来自她的淋巴细胞的 Epstein-Barr 病毒（EBV）转化细胞系缺乏 JAK3 蛋白，并且 JAK3 mRNA 水平大大降低。JAK3 表达的缺乏与 B 细胞信号传导受损有关，IL4 无法激活来自患者的 EBV 转化细胞系中的 STAT6 就证明了这一点。

.0004 严重联合免疫缺陷、常染色体隐性、T 细胞阴性、B 细胞阳性、NK 细胞阴性
JAK3、CYS565TER
用于讨论在 T-、B+、NK-SCID 患者复合杂合状态下发现的 JAK3 基因中的 cys565-to-ter（C565X）突变（600802），作者：Russell 等人（1995），参见 600173.0003。

.0005 严重联合免疫缺陷，常染色体隐性，T 细胞阴性，B 细胞阳性，NK 细胞阴性
JAK3，ARG445TER
在患有常染色体隐性 T-、B+、NK-SCID（600802）的 2 个相关家族的受影响成员中（600802），Schumacher 等人（2000）鉴定了 JAK3 基因外显子 9 中的纯合 1428C-T 转变，导致 arg445 至 ter（R445X）氨基酸取代。舒马赫等人（2000）在第三个不相关的家族中发现了杂合状态的 R445X 突变。

.0006 严重联合免疫缺陷、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阳性、NK 细胞阴性
JAK3、ASP169GLU
在 T-、B+、NK-SCID（600802）患者中，Zhou 等人（2001）鉴定了 JAK3 基因中 2 个突变的复合杂合性：asp169-to-glu（D169E）取代和 ala58 缺失（600173.0007）。

.0007 严重联合免疫缺陷、常染色体隐性、T 细胞阴性、B 细胞阳性、NK 细胞阴性
JAK3、ALA58DEL
用于讨论 T-、B+、NK-SCID（600802）患者中复合杂合状态下发现的 JAK3 基因中的 ala58（A58）缺失周等人（2001），参见 600173.0006。