溶质载体家族 39（锌转运蛋白），成员 7; SLC39A7

ZRT 和 IRT 样蛋白 7；ZIP7
D6S2244E
KE4，小鼠，同源；HKE4

HGNC 批准的基因符号：SLC39A7

细胞遗传学位置：6p21.32 基因组坐标（GRCh38）：6:33,200,866-33,204,436（来自 NCBI）

▼ 描述

锌是 50 多种酶的必需辅助因子。它参与蛋白质、核酸、碳水化合物和脂质代谢，以及基因转录、生长、发育和分化的控制。锌不能被动地跨细胞膜扩散，需要特定的转运蛋白（例如 SLC39A7）从细胞外环境和细胞内储存室进入细胞质（Taylor 等人总结，2004）。

SLC39A7 调节锌（Zn（2+））从内质网进入细胞质（Anzilotti 等人的总结，2019）。

▼ 克隆与表达

在小鼠和人类的主要组织相容性复合体（6p21.3）区域中已鉴定出的许多非 HLA 基因中，有小鼠中以 Ke4 和 Ke6 表示的基因。安藤等人（1996）指出这些基因的功能尚不清楚，尽管 Ke6 可能与多囊肾病（PKD; 173900）的表现有关，因为它在 2 种不同的 PKD 小鼠模型中异常表达（Aziz 等人，1993；Aziz 等人，1994）。安藤等人（1996）分离了对应于人类 Ke4 和 Ke6（601417）基因的 cDNA 克隆（被命名为 HKE4 和 HKE6）。HKE4和HKE6的预测氨基酸序列与小鼠同源物的同一性分别为81.5%和85.6%。安藤等人（1996）推测HKE4可能编码具有富含组氨酸的电荷簇的膜蛋白。

泰勒等人（2004）克隆了HKE4。推导的 469 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 50 kD。它包含一个可裂解的信号肽、一个长的胞质 N 末端、8 个跨膜结构域和一个短的 C 末端。N 末端一半包含多个富含组氨酸的重复序列，HKE4 具有中央催化锌结合位点和细胞质双亮氨酸基序，可预测在内质网（ER）中的保留。去糖基化实验和蛋白质印迹分析表明HKE4是一种约50 kD的蛋白质，不含N-连接聚糖。转染 HKE4 的中国仓鼠卵巢细胞的荧光显微镜显示核周网络染色并与 ER 标记蛋白共定位。RNA点印迹分析表明HKE4表达较低但普遍存在，在胎盘、肝脏、垂体、

▼ 基因功能

通过瞬时转染中国仓鼠卵巢细胞，Taylor 等人（2004）表明HKE4以时间、温度和浓度依赖性方式增加细胞内游离锌。

▼ 测绘

安藤等人的地图（1996）确定HKE4和HKE6基因位于人类6p21.3上HLA区域的着丝粒末端。

基库蒂等人（1997）检查了 YAC 克隆 Y42，它包含染色体 6q21.3 的 MHC II 类区域。该区域的基因密度相对较高。他们鉴定了以下人类基因（按从着丝粒到端粒的顺序）：HSET（603763）--HKE1.5--HKE2--HKE3--RING1--（602045）--HKE6（601417）--HKE4--RXRB（180246）--COL11A2（120290）--DPB2。

▼ 分子遗传学

Anzilotti 等人在来自 5 个无关家族的 6 名患有常染色体隐性无丙种球蛋白血症 9（AGM9; 619693）的患者中（2019）鉴定了 SLC39A7 基因中的复合杂合或纯合突变（参见，例如 601416.0001-601416.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在 gnomAD 的杂合状态下，这些变异要么不存在，要么以较低的频率存在。对转染突变的患者细胞和 HEK293 细胞的研究表明，突变蛋白正常表达并正确定位于内质网。然而，与对照相比，转染两种突变的非洲爪蟾卵母细胞表现出锌转运蛋白活性降低。Knockin 突变小鼠模型重现了 B 细胞发育严重缺陷的表型。作者得出结论，适当的锌动态对于 B 细胞的适当发育至关重要，并且疾病等位基因可能是低等位基因，导致 SLC39A7 功能部分丧失。

▼ 动物模型

Anzilotti 等人（2019）发现携带亚型 Slc39a7 突变（包括 P198A 突变（与人类 P190A 突变同源，601416.0001））的敲入小鼠表现出严重的 B 细胞缺陷，并伴有不同的生长和皮肤缺陷。无效等位基因的纯合性是胚胎致死的。对具有亚等位性突变的突变小鼠的详细研究表明，B 细胞发育受损，影响多种发育途径。其他发现包括细胞质锌水平降低、正常 B 细胞加速死亡的证据、前 B 细胞和 B 细胞受体（BCR）下游信号分子的磷酸化降低，以及阳性选择过程中 BCR 的信号传导缺陷。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：.

0001 无丙种球蛋白血症 9，常染色体隐性
SLC39A7、PRO190ALA

Anzilotti 等人的 2 兄弟（P1 和 P2）由北欧血统的无关父母所生，患有常染色体隐性无丙种球蛋白血症 9（AGM9; 619693）（2019）鉴定了 SLC39A7 基因中的复合杂合错义突变：C 到 G 的颠换，导致 pro190 到 ala（P190A）的替换，以及 G 到 A 的转换，导致 glu363 到 lys（E363K; 601416.0002）的替换。一名不相关的患者（P6）是 P190A 复合杂合子，并且 SLC39A7 基因中存在从 T 到 C 的转变，导致 leu217 到 pro（L217P; 601416.0003）的取代。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。P190A 变种曾在 gnomAD 数据库中被发现；E363K 不存在于 gnomAD 中。来自转染突变的 P1 和 P2 以及 HEK293 细胞的成纤维细胞显示出正常的 SLC39A7 蛋白水平和正确定位到 ER。转染突变的非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究显示，蛋白质表达正常，细胞质锌水平正常，但与对照相比，锌转运蛋白活性降低，这与亚效效应一致。

.0002 无丙种球蛋白血症 9，常染色体隐性
SLC39A7、GLU363LYS

用于讨论 SLC39A7 基因中的 G 到 A 转变，导致 glu363 到 lys（E363K）取代，该取代在 2 名常染色体隐性无丙种球蛋白血症 9（AGM9; 61）同胞的复合杂合状态中发现9693），作者：Anzilotti 等人（2019），参见 601416.0001。

.0003 无丙种球蛋白血症 9，常染色体隐性
SLC39A7，LEU217PRO

一名患有常染色体隐性遗传性无丙种球蛋白血症 9（AGM9; 619693）的北欧后裔女孩（P3） Anzilotti 等人（2019）鉴定了 SLC39A7 基因中的复合杂合突变：T 到 C 的转变，导致 leu217 到 pro（L217P）的取代，以及 C 到 T 的转变，导致 gln372 到 ter（Q372X; 601416.0004）的取代。另一名北欧血统患者（P6）为 L217P 和 P190A 复合杂合子（601416.0001）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。L217P 变体不存在于 gnomAD 数据库中；Q372X被发现8次，仅处于杂合状态。转染突变的 HEK293 细胞显示出正常的蛋白质水平，并且 L217P 细胞定位于 ER；无义突变被表达为截短的蛋白质，也显示出正确的细胞定位。没有对这些变异进行额外的功能研究，但它们被预测为亚等位突变。

.0004 无丙种球蛋白血症 9，常染色体隐性
SLC39A7、GLN372TER

用于讨论 SLC39A7 基因中的 C 到 T 转变，导致 gln372 到 ter（Q372X）取代，该取代在常染色体隐性遗传无丙种球蛋白血症 9（AGM9; 619693）患者的复合杂合状态中发现安齐洛蒂等人（2019），参见 601416.0003。

.0005 无丙种球蛋白血症 9，常染色体隐性遗传
SLC39A7，THR395ILE

在一名患有常染色体隐性遗传无丙种球蛋白血症 9（AGM9；619693）的西班牙裔女孩（P5）中，Anzilotti 等人（2019）鉴定了 SLC39A7 基因中的纯合 C 到 T 转换，导致 thr395 到 ile（T395I）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该变体在 gnomAD 数据库中以杂合状态被发现两次。转染该突变的 HEK293 细胞显示出正常的蛋白质水平和细胞定位于 ER。没有对该变体进行其他功能研究，但预计它具有亚效效应。