蛋白磷酸酶2A的细胞增殖调节抑制剂; CIP2A

KIAA1524 基因；KIAA1524
自身抗原，90-KD
p90
PP2A 癌症抑制剂

此条目中代表的其他实体：

包含 KIAA1524/MLL 融合基因

HGNC 批准的基因符号：CIP2A

细胞遗传学位置：3q13.13 基因组坐标（GRCh38）：3:108,545,751-108,589,455（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Nagase 等人通过对从大小分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（2000）克隆了KIAA1524。推导的蛋白质含有884个氨基酸。RT-PCR ELISA 检测到胎儿肝脏中中等表达，成人肝脏、脾脏、卵巢和全脑以及检查的所有特定脑区域中低表达。在检查的其他组织中几乎没有检测到表达。

Soo Hoo 等人通过使用肝细胞癌（HCC; 114550）患者的血清筛选膀胱癌 cDNA 表达文库（2002）克隆了 KIAA1524，他们将其称为 p90。推导的 905 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 102.2 kD，并且在其 C 末端有一个 255 个氨基酸的卷曲螺旋区域。对人和小鼠细胞的免疫组织化学分析检测到弥漫性细胞质 p90 染色，在核周区域有轻微浓度。在胚胎第 17.5 天和-18.5 天的小鼠肝脏中表达较高，在胚胎脑、肌肉和表皮层中表达中等。然而，p90 在成年小鼠肝脏中不表达。

朱蒂拉等人（2007）指出推导的 905 个氨基酸的 CIP2A 蛋白包含 N 端犰狳重复序列、中央亮氨酸拉链和 C 端卷曲螺旋结构域。人体组织的 RT-PCR 检测到睾丸中表达最高，骨髓、小脑、大脑和前列腺中表达较低，而在所有其他检查组织中几乎没有表达。免疫组织化学分析和共聚焦显微镜显示，HeLa 细胞中 CIP2A 主要分布在核周细胞质，在细胞核中几乎检测不到。

科南等人（2011）报道 KIAA1524 蛋白含有 N 端跨膜结构域。

▼ 基因结构

Soo Hoo 等人（2002）确定 KIAA1524 基因至少包含 26 个外显子，跨度为 92 kb。5 素 UTR 富含 GC，3 素 UTR 包含 2 个聚腺苷酸化信号。

科南等人（2011）报道KIAA1524基因包含21个外显子。

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使用辐射混合分析进行绘图，Nagase 等人（2000）将 KIAA1524 基因对应到 3 号染色体。通过基因组序列分析，Soo Hoo 等人（2002）将 KIAA1524 基因定位到染色体 3p13-q13.2。Hartz（2006）根据 KIAA1524 序列（GenBank NM_020890）与基因组序列（build 36.1）的比对，将 KIAA1524 基因（CIP2A）对应到染色体 3q13.13。

▼ 基因功能

Soo Hoo 等人（2002）在 HCC、胃癌（137215）和食道癌（133239）患者中检测到抗 p90 自身抗体。在检查的 11 个胃癌组织中，有 6 个组织中 p90 的表达升高。

蛋白磷酸酶-2A（PP2A；参见 176915）通过使 MYC（190080）在 ser62 处去磷酸化来抑制细胞生长。因此，抑制 PP2A 会导致细胞生长并可能致瘤。Junttila 等人使用免疫共沉淀分析和体外蛋白质下拉测定（2007）表明内源性 CIP2A 直接与 HeLa 细胞中的 MYC 和 PP2A 调节亚基 PR65（参见 PPP2R1A；605983）相互作用。HeLa 细胞中 CIP2A 的缺失会降低 MYC ser62 磷酸化和 MYC 蛋白水平，但不会改变 MYC mRNA。CIP2A 的消耗降低了注射到无胸腺小鼠体内的 HeLa 细胞的致瘤潜力。CIP2A 的过度表达本身并不引起细胞转化，但由于致癌突变 RAS（HRAS; 190020），它加剧了恶性转化。与正常组织以及 HNSCC 小鼠模型相比，CIP2A 表达在大部分人头颈鳞状细胞癌（HNSCC；275355）和结肠癌（114500）中升高。朱蒂拉等人（2007）得出的结论是，CIP2A 可以保护并稳定 MYC，使其免受 PP2A 磷酸酶活性的影响。

李等人（2008）发现与邻近正常组织相比，几种胃癌中 CIP2A 的表达升高。CIP2A 的敲低抑制了几种肿瘤细胞系的生长和克隆形成能力，与 p53（TP53; 191170）和 RB（RB1; 614041）途径无关。

凋亡介质 DAPK（DAPK1; 600831）和 UNC5H2（UNC5B; 607870）通过其死亡结构域形成二聚体，DAPK 通过其丝氨酸-苏氨酸激酶活性诱导细胞死亡。盖内博等人（2010）发现 DAPK/UNC5H2 复合物通过 PP2A 亚基 PR65-β（PPP2R1B; 603113）而与人类细胞系中的 PP2A 复合物相关，但不通过 PR65-α。在 UNC5H2 配体神经生长因子-1（NTN1；601614）存在的情况下，CIP2A 被募集到复合物中并抑制 PP2A 的磷酸酶活性。在这种情况下，DAPK 通过 ser308 上的自磷酸化而失活。在缺乏神经生长因子-1 的情况下，UNC5H2 发生构象变化，同时暴露其死亡结构域、释放 CIP2A 以及 DAPK 去磷酸化和激活。HEK293 细胞中 CIP2A 的过度表达显着阻止 UNC5H2 诱导的细胞凋亡，而通过小干扰RNA沉默CIP2A会增加UNC5H2介导的细胞凋亡。盖内博等人（2010）得出结论，PP2A 是 DAPK/UNC5H2 诱导的细胞凋亡的介质，并且 CIP2A 的募集会抑制该途径。

李等人（2012）发现类风湿性关节炎（RA; 180300）患者的滑膜组织和成纤维细胞样滑膜细胞中 CIP2A mRNA 和蛋白的表达上调，但骨关节炎患者则不然（参见 165720）。RA 滑膜细胞中的 CIP2A mRNA 表达与滑膜炎总评分相关，特别是与滑膜增生相关。通过小干扰 RNA 敲低 CIP2A 可抑制 TNF-α（TNF; 191160）诱导的 RA 滑膜细胞侵袭功能。

▼ 细胞遗传学

科南等人（2011）在一名 4 个月大的白人女孩的骨髓中鉴定出核型 46,XX,t（3;11）（q12-13;q23），该女孩患有急性髓性白血病（AML; 601626）的 M5 亚型并伴有中枢神经系统受累。患者在诊断后 9 周死亡。该易位导致 11 号染色体上的 MLL 基因（159555）的内含子 10 与 3 号染色体上的 KIAA1524 基因的内含子 16 融合。这两个基因以相反的方向转录，表明易位也需要微倒位。RT-PCR 分析证实了融合转录物的表达，预计该融合转录物编码 1,673 个氨基酸的蛋白质，其中包含 N 端 AT 钩结构域、亚核定位位点以及与 KIAA1524 C 端卷曲螺旋结构域融合的 MLL 的甲基转移酶结构域。