ATR 丝氨酸/苏氨酸激酶; ATR

ATR 基因
共济失调毛细血管扩张症和 RAD3 相关
FRAP 相关蛋白 1；FRP1

HGNC 批准的基因符号：ATR

细胞遗传学定位：3q23 基因组坐标（GRCh38）：3:142,449,234-142,578,792（来自 NCBI）

▼ 描述

ATR 是基因组完整性的重要调节因子，控制和协调 DNA 复制起点激发、复制叉稳定性、细胞周期检查点和 DNA 修复（Tanaka 等人总结，2012）。

▼ 克隆与表达

磷脂酰肌醇激酶相关激酶（PIKK）家族的成员是参与细胞周期进程、DNA 重组和 DNA 损伤检测的高分子量激酶（Cimprich 等，1996）。人类 ATM 基因（607585）是该家族的成员，该基因在共济失调毛细血管扩张症（208900）患者的细胞中存在缺陷，并且参与细胞对受损 DNA 的检测和反应（Enoch 和 Norbury，1995）。另一个是 FRAP（601231），它参与导致 G1 细胞周期进展的雷帕霉素敏感途径。辛普里奇等人（1996）克隆了编码与 PIK 相关激酶家族成员具有显着同源性的蛋白质的人类 cDNA。从 Jurkat T 细胞 cDNA 文库中分离出的三个重叠克隆显示出 7。9-kb 开放解读码组编码一种蛋白质，他们将其命名为 FRP1，即 FRAP 相关蛋白 1。推导的蛋白质包含 2,644 个氨基酸，预测分子量为 301 kD。FRP1 与涉及检查点功能的 3 个家族成员关系最为密切——Mei-41（果蝇）、Mec1（酿酒酵母）和 Rad3（裂殖酵母）——因此可能是这些蛋白质的功能性人类对应物。

Mannino 等人通过对源自多种人体组织的细胞系进行 RT-PCR（2001）发现了由于非催化结构域内的选择性剪接而产生 2 个 ATR 转录本的证据。人体组织组的 RT-PCR 显示成人心脏、睾丸和卵巢中存在单个转录物，胰腺、胎盘和肝脏中存在 2 个或多个转录物。

▼

使用荧光原位杂交和全长 cDNA FRP1 克隆进行作图，Cimprich 等人（1996）将 FRP1 基因对应到 3q22-q24。

Gross（2014）根据 ATR 序列（GenBank AB208847）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 ATR 基因对应到染色体 3q23。

▼ 基因功能

史密斯等人（1998）将该基因称为 ATR，代表“毛细血管扩张性共济失调”和“rad3 相关”。在对横纹肌肉瘤中存在的基因座进行遗传筛选时，他们鉴定出了同染色体 3q，i（3q），当转移到成肌细胞中时，它会抑制肌肉分化。具体来说，i（3q）抑制肌原性分化抗原 1（MYOD1；159970）的功能，导致非分化表型。此外，i（3q）诱导了一种“切割”（“细胞不合时宜地撕裂”）表型，其中胞质分裂发生在核分裂之前。这些结果表明，将i（3q）引入测试细胞引起异常细胞分裂，导致非整倍性。伽马射线照射后 G1 期停滞也消失。史密斯等人（1998）表明ATR基因的强制表达导致i（3q）的表型。因此，ATR 的遗传改变导致分化丧失以及细胞周期异常。

包等人（2001）证明了 RAD17（603139）与检查点激酶 ATM 和 ATR 之间的直接调节联系。用基因毒性剂处理人类细胞诱导 RAD17 丝氨酸 635 和丝氨酸 645 处的 ATM/ATR 磷酸化。在两个磷酸化位点均带有丙氨酸取代的 RAD17 突变体的过表达消除了 DNA 损伤诱导的 G2 检查点，并使人类成纤维细胞对基因毒性应激敏感。与野生型 RAD17 相比，RAD17 突变体与 RAD1（603153）（RAD1-RAD9（603761）-HUS1（603760）检查点复合物的组成部分）没有表现出电离辐射诱导关联。这些发现表明，RAD17 的 ATR/ATM 依赖性磷酸化是 DNA 损伤细胞检查点信号传导过程中的一个关键早期事件。

科尔特斯等人（2001）鉴定了一种 ATR 相互作用蛋白，该蛋白被 ATR 磷酸化，调节 ATR 表达，并且是 DNA 损伤检查点途径的重要组成部分。DNA 损伤或复制抑制后，ATR 和 ATRIP（606605）均定位于核内病灶。Cre 重组酶介导的 ATR 缺失导致 ATR 和 ATRIP 表达丧失、DNA 损伤检查点反应丧失以及细胞死亡。因此，科尔特斯等人（2001）得出结论，ATR 对于人类体细胞的活力至关重要。针对 ATRIP 的小干扰 RNA 导致 ATRIP 和 ATR 表达丧失，以及检查点对 DNA 损伤反应的丧失。因此，ATRIP 和 ATR 是细胞周期检查点信号通路中相互依赖的伙伴。

酿酒酵母 Mec1 是哺乳动物 ATR 的同源物，是介导 S 期检查点反应和减数分裂重组的必需蛋白。Cha 和 Kleckner（2002）发现 Mec1 功能的消除会导致全基因组叉停滞，随后导致染色体断裂。断裂不是由失速货叉的随机倒塌或其他偶然损伤造成的；相反，它们在 G2 染色体转变期间出现在基因组的特定区域。Cha 和 Kleckner（2002）发现断裂区域是基因编码的复制慢速区，即酵母染色体决定簇。因此，Cha 和 Kleckner（2002）得出结论，Mec1 在正常 S 期具有重要功能，而 Mec1（以及类似的 ATR -/-）突变体的基因组不稳定性源于这些基本功能的缺陷。

卡斯珀等人（2002）证明 ATR 而不是 ATM（607585）对于维持脆弱站点的稳定性至关重要。无论是否添加复制抑制剂，ATR 缺陷都会导致位点表达脆弱。作者提出，脆弱位点是由于逃避 ATR 复制检查点的停滞分叉而产生的未复制染色体区域。他们表示，这些发现对于理解哺乳动物细胞中脆弱位点不稳定性的机制和复制停滞的后果具有重要意义。

常见的脆弱位点是在部分抑制 DNA 复制的条件下优先在中期染色体上表现出间隙和断裂的特定位点（Glover 等，1984）。尽管它们在培养的人类细胞中通常是稳定的，但在复制压力下，脆弱位点是姐妹染色单体交换（SCE）、易位和缺失（Glover 和 Stein（1987, 1988））以及外源 DNA 整合的热点，并且它们可能通过断裂-融合-桥循环触发一些基因扩增事件。大量研究表明，肿瘤中的脆弱部位是不稳定的（Huebner 和 Croce 综述，2001）。卡斯珀等人（2004）通过测试由 ATR 基因（601215.0001）中 2101A-G 转变引起的 Seckel 综合征（SCKL1; 210600）患者的细胞是否在复制应激后表现出染色体断裂增加，进一步探讨了 ATR 与常见染色体脆弱位点不稳定性之间的关系。与对照组相比，使用阿非迪霉素（DNA 聚合酶 α（312040）和其他聚合酶的抑制剂）治疗后，塞克尔综合征患者的细胞出现了更大的染色体不稳定性，特别是在脆弱部位。在较高水平的阿非迪霉素治疗下，对照细胞和患者细胞之间染色体不稳定性的差异增加，表明这些患者中存在的低水平的 ATR 不足以对复制应激做出适当的反应。卡斯珀等人。

ATR-ATRIP 蛋白激酶复合物的功能对于细胞对复制应激和 DNA 损伤的反应至关重要。Zou 和 Elledge（2003）证明，与单链 DNA 结合的复制蛋白 A（RPA）复合物（参见 179835）对于将 ATR 募集到 DNA 损伤位点以及在人类细胞中 ATR 介导的 CHK1（603078）激活是必需的。在体外，RPA 刺激 ATRIP 与单链 DNA 的结合。ATRIP 与 RPA 包被的单链 DNA 的结合使 ATR-ATRIP 复合物能够与 DNA 结合，并刺激与 DNA 结合的 RAD17 蛋白的磷酸化。此外，Ddc2（ATRIP 的芽殖酵母同源物）以 RPA 依赖性方式被特异性招募至双链 DNA 断裂。RPA 检查点缺陷突变体 rfa1-t11，在体内和体外将 Ddc2 募集至单链 DNA 方面都有缺陷。Zou 和 Elledge（2003）得出结论，RPA 包被的单链 DNA 是 DNA 损伤位点的关键结构，它招募 ATR-ATRIP 复合物并促进其识别磷酸化底物和启动检查点信号传导。

朱利亚诺等人（2003）开发了表达含有不同长度的聚谷氨酰胺重复序列的 GFP 融合蛋白的稳定细胞系。扩展的（43Q）重复蛋白的表达导致以时间依赖性方式聚集形成，但不诱导细胞凋亡。然而，43Q 扩展蛋白的表达强烈激活了 ATM/ATR 依赖性 DNA 损伤反应，如 ATM 底物的选择性磷酸化所示。同样，朱利亚诺等人（2003）在亨廷顿病（143100）和 SCA2（183090）患者的成纤维细胞中发现了磷酸化的 ATM 底物。氧化应激增加了这些磷酸化 ATM 底物的积累。作者得出结论，聚谷氨酰胺通过活性氧的积累诱导 ATM/ATR 依赖性 DNA 损伤反应。

法尔克等人（2005）鉴定了人 NBS1（602667）、ATRIP 和 Ku80（194364）蛋白中相关的保守 C 端基序，这些基序分别是它们与 ATM、ATR 和 DNA-PKcs（600899）相互作用所必需的。这些 EEXXXDDL 基序不仅对于将 ATM、ATR 和 DNA-PKcs 有效招募到损伤位点至关重要，而且对于触发细胞周期检查点和 DNA 修复的 ATM、ATR 和 DNA-PKcs 介导的信号传导事件也至关重要。法尔克等人（2005）得出结论，这些 PIKK 募集至 DNA 损伤是通过进化上保守的基序通过常见机制发生的，并提供了直接证据表明 PIKK 募集是 PIKK 依赖性 DNA 损伤信号传导所必需的。

Using yeast mutants, Saiardi et al.（2005） showed that inositol pyrophosphates physiologically antagonized the actions of Tel1 and Mec1, the yeast homologs of ATM（607585） and ATR, respectively. Mutants with reduced or elevated levels of inositol pyrophosphates displayed longer and shorter telomeres, respectively.

松冈等人（2007）对 ATM 和 ATR 识别的共有位点上因 DNA 损伤而磷酸化的蛋白质进行了大规模蛋白质组学分析，并鉴定了 900 多个受调节的磷酸化位点，涵盖 700 多种蛋白质。对该数据集子集的功能分析表明，该列表高度丰富了参与 DNA 损伤反应的蛋白质。这组蛋白质是高度互连的，Matsuoka 等人（2007）鉴定了大量先前未与 DNA 损伤反应相关的蛋白质模块和网络。松冈等人（2007）得出的结论是，他们的数据库为 DNA 损伤反应描绘了比人们想象的更广阔的前景，并为研究哺乳动物 DNA 损伤反应开辟了新的途径。

刘等人（2010）将 MLL（159555）指定为哺乳动物 S 期检查点网络中的新型效应器，并确定检查点功能障碍是 MLL 白血病的潜在机制。为了响应 S 期的基因毒性应激，MLL 在 ser516 位点被 ATR 磷酸化，这会破坏其与 SCF（Skp2）（601436） E3 连接酶的相互作用，从而破坏其降解，从而导致其积累。稳定的 MLL 蛋白在染色质上积累，在复制后期甲基化组蛋白 H3 赖氨酸-4（H3K4），并抑制 CDC45（603465）的加载以延迟 DNA 复制。

罗伯特等人（2011）表明组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制/消融特异性抵消酵母 Mec1（人 ATR 的直系同源物）激活、双链断裂加工和单链 DNA-RFA 核丝形成。此外，重组蛋白 Sae2（人 CTIP；604124）在 HDAC 抑制后被乙酰化并降解。两种 HDAC、Hda1（参见 HDAC4，605314）和 Rpd3（HDAC1；601241）和 1 种组蛋白乙酰转移酶（HAT）Gcn5（GCN5L2；602301）在这些过程中发挥关键作用。罗伯特等人（2011）还发现 HDAC 抑制通过促进自噬触发 Sae2 降解，从而影响 Hda1 和 Rpd3 突变体的 DNA 损伤敏感性。雷帕霉素通过抑制 Tor（MTOR; 601231）刺激自噬，也会导致 Sae2 降解。罗伯特等人（2011）提出 Rpd3、Hda1、

弗林等人（2015）表明，ATRX（300032）的丢失会损害端粒非编码 RNA TERRA 的细胞周期调节，并导致 DNA 复制后复制蛋白 A（RPA；参见 179835）与端粒持续关联，从而产生重组核蛋白结构。蛋白激酶 ATR（RPA 招募的重组的关键调节因子）的抑制会破坏端粒（ALT）的选择性延长，并引发 ALT 细胞中的染色体断裂和细胞凋亡。ATR 抑制剂诱导的细胞死亡对于依赖 ALT 的癌细胞具有高度选择性，表明此类抑制剂可能可用于治疗 ALT 阳性癌症。

卡贝什等人（2018）描述了 ATR 在有丝分裂中意想不到的作用。有丝分裂中 ATR 的急性抑制或降解会导致全染色体错误分离。ATR 消融的影响并非由于细胞周期蛋白依赖性激酶 1（CDK1；116940）活性改变、DNA 损伤反应或计划外 DNA 合成所致，而是由于着丝粒 ATR 功能丧失所致。在有丝分裂中，ATR 通过 Aurora A（603072）调节的与着丝粒蛋白 F（CENPF；600236）的关联定位于着丝粒，从而允许 ATR 接合 RPA 包被的着丝粒 R 环。由于 ATR 在着丝粒处被激活，它会通过 Chk1 刺激 Aurora B（604970），从而防止滞后染色体的形成。因此，有丝分裂特异性和 R 环驱动的 ATR 途径作用于着丝粒，以促进忠实的染色体分离，

萨尔迪瓦等人（2018）证明，细胞在退出 S 期时通过 CDK1（116940）指导的 FOXM1（602341）磷酸化开关反式激活有丝分裂基因网络。在正常 DNA 复制期间，检查点激酶 ATR 被 ETAA1（613196）激活以阻断此开关，直到 S 期结束。ATR 抑制会过早激活 FOXM1，解除 S/G2 转换的调节，导致早期有丝分裂、DNA 复制不足和 DNA 损伤。因此，ATR 将 DNA 复制与有丝分裂结合起来，并通过执行 S/G2 检查点来保持基因组完整性。

▼ 分子遗传学

塞克尔综合征 1

塞克尔综合征（参见 210600）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征为宫内生长迟缓、侏儒症、小头畸形和智力低下。在临床上，Seckel 综合征与涉及 DNA 损伤反应受损的疾病具有共同特征，例如 Nijmegen 断裂综合征（251260）和 LIG4 综合征（606593）。奥德里斯科尔等人（2003）研究了对应到 Seckel 综合征-1 关键区域的 ATR 基因，并在受影响的个体中发现了一个改变 ATR 剪接的同义（翻译沉默）突变（601215.0001）。

奥尔德顿等人（2004）报道，ATR-Seckel 细胞在暴露于紫外线和导致复制停滞的试剂后表现出 ATR 依赖性底物磷酸化受损、G2/M 检查点停滞受损以及微核（MN）形成增加。复制停滞后发生核碎片（NF）。ATR-Seckel 细胞的有丝分裂细胞中中心体数量也有内源性增加，这表明 ATR 在调节中心体稳定性方面发挥着作用。在 7 个不相关的 Seckel 综合征细胞系中，ATR 依赖性底物磷酸化受损是一个常见但并非不变的特征。相比之下，所有细胞系均表现出 G2/M 期阻滞缺陷、接触导致复制停滞的物质后 NF 和 MN 形成水平增加，以及内源性中心体数量增加。

Ogi 等人在 2 名不相关的英国 Seckel 综合征 1 患者中进行了研究（2012）在 ATR 基因中发现了相同的复合杂合突变（601215.0004 和 601215.0005）。

家族性皮肤毛细血管扩张症和癌症综合征

Tanaka 等人在一个 4 代大家族中发现了一种综合征，涉及早发性皮肤毛细血管扩张、头发、牙齿和指甲的轻度发育异常，以及染色体 3q22-q24 上的癌症易感性（FCTCS；614564）（2012）分析了 42 个候选基因，并鉴定了 ATR 基因（Q2144R; 601215.0002）中的杂合错义突变，该突变与疾病分离，并且在 220 个种族匹配的对照染色体中未发现。对受影响家庭成员口咽癌病灶的 DNA 分析显示，野生型 ATR 等位基因杂合性丢失，表明 ATR 与口咽癌的病理生理学有关，并表明 ATR 具有肿瘤抑制作用。

其他疾病中 ATR 信号传导受损

除了 ATR-Seckel 综合征外，在其他以小头畸形和生长延迟为特征的疾病的细胞系中也观察到 ATR 信号传导受损，包括非 ATR Seckel 综合征（606744）、奈梅亨断裂综合征和原发性常染色体隐性小头畸形（MCPH1; 251200）。奥德里斯科尔等人（2007）检查了来自 3 种单倍体不足的连续基因缺失疾病的细胞系中的 ATR 通路功能：眼睑裂-下垂-内眦赘皮反位综合征（BPES; 110100）、Miller-Dieker 无脑畸形综合征（247200）和 Williams-Beuren 综合征（194050）的一个子集。在这 3 种综合征中，缺失区域分别包括 ATR、RPA1（179835）和 RFC2（600404）。这 3 个基因在 ATR 信号传导中发挥作用。来自这些疾病的细胞系表现出 ATR 依赖性 DNA 损伤反应受损。因此，奥德里斯科尔等人（2007）将 ATR 信号传导描述为对单倍体不足异常敏感的途径，并确定了另外 3 种表现出有缺陷的 ATR 依赖性 DNA 损伤反应的人类疾病。ATR 通路功能障碍与小头畸形和生长迟缓的显着相关性强烈表明了因果关系。

Mokrani-Benhelli 等人对一名患有 Seckel 综合征的 9.5 岁法国女孩进行了研究（2013）鉴定了 ATR 基因（D1879Y; 601215.0003）中的错义突变和包含 ATR 以及其他 3 个基因 XRN1（607994）、PLS1（602734）和 TRPC1（602343）的 3 号染色体上 540 kb 缺失的复合杂合性。DNA 梳理技术揭示了患者细胞中多个 DNA 复制参数的深刻自发改变，FISH 分析证明了 ATR 缺陷导致的基因组不稳定。莫克拉尼-本赫利等人（2013）指出，这些结果强调了 ATR 在控制 DNA 复制中的关键作用，并强化了 ATM 和 ATR 的互补和非冗余贡献。

▼ 动物模型

Brown 和 Baltimore（2000）指出，ATM 和 ATR 属于高分子量激酶的保守家族。他们通过删除编码起始 met 和随后 90 个氨基酸的 3 个外显子，培育出了对 Atr 基因进行靶向破坏的小鼠。Atr +/- 小鼠的存活时间几乎与 ATR +/+ 小鼠一样长，但肿瘤发生率有所增加。相反，与 Atm -/- 或 p53（191170） -/- 小鼠不同，Atr -/- 胚胎在交配后第 3.5 天存活至囊胚期，但未能存活到第 7.5 天。在培养中，野生型和杂合胚泡最初与 Atr -/- 细胞无法区分，但 Atr -/- 细胞随后因染色体断裂而死亡。TUNEL 分析显示培养 3 天后出现广泛的细胞凋亡，并且可以通过抑制 Casp3（600636）来阻断细胞凋亡。

鲁赞基纳等人（2007）发现成年小鼠中 Atr 的缺失会导致组织稳态缺陷和与年龄相关的表型的快速出现。组织学和遗传分析表明，Atr 缺失会导致需要持续细胞增殖来维持的组织中的急性细胞损失。Atr 敲除小鼠的胸腺退化、脱发和头发变白与组织特异性干细胞和祖细胞的急剧减少以及组织更新和稳态能力的耗尽有关。

鲁赞基纳等人（2009）报道称，p53 缺陷严重加剧了由重要基因组维持调节因子 Atr 的嵌合缺失引起的组织退化。Atr 和 p53 的联合缺失导致毛囊再生的严重缺陷、局部炎症（Mac1+Gr1+ 浸润）、肠上皮加速恶化以及成年小鼠的综合致死。双无效小鼠的组织变性的特点是细胞的积累，维持高水平的DNA损伤。此外，双无效小鼠皮肤的祖细胞和下游区室中这些受损细胞的频率升高与残余 ATR 表达细胞的代偿性组织更新延迟相一致。鲁赞基纳等人（2009）得出的结论是，综合起来，

穆尔加等人（2009）通过用人类的 Atr 基因替换小鼠 Atr 基因的外显子 8、9 和 10，然后将 A 到 G 的转变引入人源化基因的外显子 9（601215.0001），开发了 Seckel 综合征的小鼠模型。ATR Seckel 纯合小鼠以亚孟德尔比例出生，并表现出出生时就已经很明显的严重侏儒症。突变胎盘表现出坏死区域的积累和细胞结构的整体丧失。除了整体侏儒症外，Seckel 小鼠还表现出小头畸形和面部畸形，包括小颌畸形和前额后缩。塞克尔小鼠也有较小的大脑、囊肿和胼胝体发育不全。塞克尔小鼠在胚胎发生过程中表现出高水平的复制应激，此时增殖广泛，但在出生后这种应激减少到了边际水平。尽管衰老程度有所下降，但成年 Seckel 小鼠却表现出加速衰老，并且在缺乏 p53 的情况下衰老现象进一步加剧。穆尔加等人（2009）得出的结论是，他们的结果支持了一个模型，即复制压力，特别是在子宫内，导致出生后衰老的发生，并且这通过检查点蛋白 ATR 和 p53 的复制压力限制作用来平衡。

使用 Murga 等人开发的 Seckel 综合征小鼠模型（2009），瓦尔德斯-桑切斯等人（2013）发现人源化突变体 ATR（ATR +/S）的杂合表达导致视网膜电图异常，伴有光感受器和视神经变性。ATR +/S 小鼠表现出正常的胚胎和视网膜发育，但在出生后第 20 天（P20）失去了视杆细胞，在出生后第 25 天失去了视锥细胞。在野生型小鼠中，Atr 定位于外光感受器节段和内核节段之间的非运动连接纤毛。与野生型相比，ATR +/S 纤毛约短40%。ATR 缺陷还与光感受器内节中微管相互作用的 Map2c（157130）水平降低有关。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：.

0001 SECKEL 综合征 1
ATR，2101A-G
在 2 个巴基斯坦家庭中，O'Driscoll 等人（2003）发现纯合翻译沉默（同义）单碱基变化 2101A-G，与 Seckel 综合征分离（SCKL1；210600）。该突变导致在外显子 9 中使用 2 个隐秘剪接供体位点。外显子 9 的丢失和隐秘剪接供体位点的使用在下一个外显子中引入了终止密码子。由于对剪接效率的深远影响，正常转录物和蛋白质的水平降低但残留。在受影响的个体中观察到的明显的小头畸形和侏儒症表明了这种低等位性突变的严重程度，并且与在缺乏 ATR 的情况下观察到的胚胎和体细胞致死率一致（Brown 和 Baltimore，2000 年；Cortez 等人，2001 年）。这是与 ATR 信号传导受损相关的临床疾病的第一个证据。

.0002 皮肤毛细血管扩张症和癌症综合征，家族性（1 个家族）
ATR，GLN2144ARG
Tanaka 等人在一个 4 代大家庭的受影响成员中发现了一种综合征，涉及早发性皮肤毛细血管扩张、头发、牙齿和指甲的轻度发育异常以及易患癌症（FCTCS；614564），主要是口咽癌（2012）鉴定了 ATR 基因中 6431A-G 转变的杂合性，导致 FAT 结构域内高度保守的残基处发生 gln2144 到 arg（Q2144R）的取代，紧邻 ser2143 上的潜在磷酸化位点（SQ/TQ 基序）。在未受影响的家庭成员或 220 条种族匹配的对照染色体中未发现该突变。突变成纤维细胞样本的免疫印迹显示，与对照相比，ATR mRNA 没有减少；然而，发现 p53（TP53; 191170）的表达持续减少，并且在用羟基脲激活 ATR 后也减少。对受影响个体口咽癌病灶的 DNA 进行测序揭示了杂合性的丧失以及野生型等位基因的等位基因丧失。

.0003 塞克尔综合症 1
ATR，ASP1879TYR
Mokrani-Benhelli 等人对一名患有 Seckel 综合征（SCKL1；210600）的 9.5 岁法国女孩进行了研究（2013）鉴定了 ATR 基因外显子 33 中 5635G-T 颠换的复合杂合性，导致 asp1879-totyr（D1879Y）取代，以及包含 ATR 和其他 3 个基因的 3 号染色体上的 540 kb 缺失。错义突变遗传自她的母亲，而缺失则遗传自她的父亲。患者 B 类淋巴母细胞系（B-LCL）细胞的免疫印迹显示，与她的父母和对照相比，ATR 表达显着降低；她父亲的 ATR 水平也持续降低，这可能反映了他的 ATR 半合子状态。错义突变预计会破坏位于外显子 33 的外显子剪接增强子（ESE）位点，RT-PCR证实了当5635G-T突变存在时异常剪接事件的发生。患者的原代成纤维细胞表现出对紫外线照射的敏感性增加，并且患者细胞中实际上不存在响应羟基脲和紫外线治疗的 ATR 依赖性 H2AX（601772）磷酸化，而电离辐射后 H2AX 的 ATM（607585）依赖性磷酸化完好无损。此外，对患者 B-LCL 细胞和成纤维细胞未受干扰的细胞周期期间 DNA 复制参数的分析表明，与对照组相比，两种细胞类型中的分叉速度和起始间距离均显着降低，并且不对称复制子均增加。FISH 分析显示患者成纤维细胞中自发积累的 DNA 损伤，部分位于端粒，这导致了 ATM 依赖性 DNA 损伤反应。患者的细胞还自发地表现出高水平的基因组不稳定性，但 ATM 部分抵消了这种不稳定性。

.0004 SECKEL 综合征 1
ATR，MET1159ILE
在 2 名不相关的英国 Seckel 综合征患者（SCKL1；210600）中，Ogi 等人（2012）在 ATR 基因中鉴定出相同的复合杂合突变：c.3477G-T 颠换，导致 UME 结构域中高度保守残基处的 met1159 到 ile（M1159I）取代，以及内含子 40 中的 C 到 G 颠换（c.6897+464C-G; 601215.0005），导致剪接缺陷和早产终止（Val2300GlyfsTer75）。患者细胞的蛋白质印迹分析显示 ATR 和 ATRIP 水平降低（606605）。对患者细胞的研究和体外功能表达研究表明，紫外线辐射后 ATR 依赖性 G2/M 细胞周期停滞受损，与功能丧失一致。

.0005 SECKEL 综合征 1
ATR，IVS40，CG，+464
用于讨论 Ogi 等人在 Seckel 综合征（SCKL1；210600）患者的复合杂合状态中发现的 ATR 基因（c.6897+464C-G）中的剪接位点突变（2012），参见 601215.0004。