共济失调伴维生素E缺乏症

使用大鼠α-Ttp筛选肝脏cDNA文库，然后进行PCR，Arita等（1995）克隆了全长人α-TTP。推导的278个氨基酸蛋白的计算分子量为31.7 kD，与大鼠α-Ttp具有94％的同一性。几种人体组织的Northern blot分析仅在肝脏中检测到4.5-kb α-TTP转录本。

细胞遗传学位置：8q12.3
基因座标（GRCh38）：8：63,059,487-63,086,522

▼ 基因功能
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有田等（1995）发现重组人α-TTP将α-生育酚从脂质体转移到重膜部分。

河野等（2013年）发现野生型TTPA结合了磷脂酰肌醇磷酸酯（PIPs），而导致人共济失调和维生素E缺乏的精氨酸突变体却没有。另外，靶膜中的PIP通过TTPA促进了α-生育酚的膜间转移。

▼ 生化特征
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晶体结构

河野等（2013年）确定了TTPA-PIP复合物的晶体结构，揭示了与疾病相关的精氨酸残基与PIP的磷酸基团相互作用，并且PIP的结合导致α-生育酚结合口袋的盖子打开。河野等（2013年）得出结论，PIP在促进脂质转移蛋白中配体的释放中具有作用。

▼ 测绘
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通过人/仓鼠体细胞杂交系的Southern杂交和荧光原位杂交，Arita等（1995）在染色体8q13.1-q13.3区域鉴定了一个单一的TTP1基因。

▼ 分子遗传学
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Ouahchi et al. ，TTP1在维生素E稳态中的作用，以及共济失调与孤立的维生素E缺乏症（AVED; 277460）的映射也达到了8q（1995）研究TTP1基因在该疾病中的可能作用。在17个无关的AVED家族中进行了TTP1基因的突变搜索。在15个家庭中，患者的单倍体为纯合子型，与12例中已知的血缘相符，并提示其余3例为古代血缘。在所分析的17个家族中68％的突变等位基因中，发现在744位缺失单个A导致蛋白质产物的最后30个氨基酸被异常的14个氨基酸肽替换。该突变被称为地中海，因为它似乎已经在北非和意大利遗传。在北欧血统的患者中发现了另外两个孤立的移码突变。

罗宾逊等（1982）在动物实验中发现，缺乏维生素E的饮食会导致色素性视网膜炎。由于这个原因，横田等（1996年）研究了两名不相关患者的TTPA基因，一名60岁的女性（患者1）和一名47岁的男性（患者2），他们患有常染色体隐性遗传性视网膜色素变性和低血清维生素E浓度。在这两名患者中，他们都发现了his101到gln的突变（600415.0002）。最初的视觉症状是患者1的夜盲症，始于43岁；患者2的周围视力丧失，始于45岁。该患者还患有轻度共济失调，振动感降低和反射不足。在每种检眼镜中，眼底镜检查均显示色素性视网膜炎的典型变化，戈德曼视野检查法显示环形暗点，而视网膜电图检查未显示光诱发的电反应。

Cavalier等（1998）报道了鉴定在27个AVED家庭中TTPA基因中的13个突变。在2个或更多孤立家族中发现了四个突变：欧洲北部家族中的744delA（600415.0001）是北非的主要突变，513insTT，486delT和arg134到ter的突变。汇编的43例TTPA基因突变患者的临床记录显示与Friedreich共济失调的差异（229300）：在19％的病例中发现了心肌病，而在28％的病例中发现了头部消瘦，另外13％的肌张力障碍。这项研究代表了最大的患者群体，并报道了这种经常被误诊的疾病的突变，并指出有必要对弗里德里希共济失调进行早期鉴别诊断，以便在不可逆转的损害发生之前开始治疗性和预防性维生素E的补充。

Cellini等（2002年）报道了一名从7岁开始进行性共济失调的患者，他在17岁时开始坐轮椅，并患有小脑萎缩和维生素E缺乏症。她扩展了暗示SCA8的CTA / CAG重复序列（608768），并且对TTPA 基因的突变（600415.0004和600415.0006）具有复合杂合性，产生了无功能的蛋白质。补充维生素E并没有改善症状。Cellini等（2002年）表明，SCA突变在神经退行性过程中起作用，使维生素E缺乏引起的神经系统症状恶化。

▼ 动物模型
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尽管已经假设内皮下空间中的脂质过氧化作用在动脉粥样硬化的形成中起着核心作用，但维生素E在预防脂质过氧化作用和病变发展中的作用仍然不确定。寺泽等（2000年）表明，在易患动脉粥样硬化的载脂蛋白E基因敲除小鼠中，α-生育酚转移蛋白基因（Ttpa）的破坏引起的维生素E缺乏症增加了主动脉近端动脉粥样硬化病变的严重程度。这种增加与主动脉组织中脂质过氧化标记物异前列腺素水平的增加有关。Ttpa-/-小鼠表现出有用的维生素E缺乏症的遗传模型。

使用差异分析，Vasu等（2007年）比较了Attp-/-小鼠和野生型小鼠心脏组织中的基因表达。在受Attp缺失影响的65个基因中，与免疫功能相关的基因簇被下调，而与脂质代谢和炎症反应相关的基因被上调。经典的抗氧化剂基因在Attp-/-小鼠中无明显变化。

▼ 等位基因变异体（7个示例）：
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.0001 ATAXIA，类似于弗里德里希，维生素E缺乏症隔离
TTPA，1-BP DEL
Ouahchi等人在17个AVED家族中的突变等位基因中有68％（277460）（1995）发现了744个位置的1 bp（A）的删除。被称为地中海的突变似乎已经扩散到北非和意大利。

.0002具有维生素E缺乏症的ATAXIA和视网膜色素皮
TTPA，HIS101GLN
Gotoda等（1995年）在一个70岁的男人中发现了TTP1基因的一个错义突变，这个男人一直健康到52，直到他意识到黑暗中的不稳定。他57岁那年开始说话困难。此后共济失调和构音障碍进展非常缓慢。在62岁时，发现他的血清维生素E浓度极低（Yokota等人，1987年）; 他的父母和孩子在神经学上都是正常的，发现他们的浓度低或低于正常。服用大剂量的α-生育酚乙酸酯可改善或稳定其神经功能障碍和症状。该名男子来自距离日本大陆290公里的一个孤立的小岛，他的家人在这里居住了许多世代。发现该先证者在TTP1 cDNA的核苷酸303处是T-G转化的纯合子，预计会导致谷氨酰胺（CAG）取代组氨酸（CAT）作为残基101。his101--gln取代可能由于它破坏了NcoI的限制性酶切位点而被检测到。在居住在东京的150名无血缘关系的日本受试者中未检测到突变等位基因；但是，在801名岛屿居民中，His101到gln突变的杂合子为21。所有21例均无症状，体格检查正常，且与患者无关。平均而言，杂合子的血清维生素E浓度比正常人低25％。

横田等（1996）证明色素性视网膜炎也是这种突变的特征。

.0003 ATAXIA，类似于弗里德里希，维生素E缺乏症隔离
TTPA，1-BP DEL，485T
Hentati等（1996）发现了重度共济失调和周围神经病患者（277460），其TTPA基因中的485位核苷酸缺失。缺失导致移码并在残基176处产生过早的终止密码子。

.0004 ATAXIA，类似于弗里德里希，维生素E缺乏症
TTPA，2-BP INS，513TT
Hentati等（1996）发现了一位患有共济失调和周围神经病的严重患者（277460），由于在其TTPA序列的513位核苷酸上插入了2个胸腺嘧啶残基而成为纯合子，引起移码和过早的终止密码子。

.0005 ATAXIA，类似于弗里德里希，维生素E缺乏症隔离
TTPA，ARG192HIS
Hentati等（1996年）发现了一个患有维生素E缺乏症的轻度患者（277460），他是574G-A点突变的复合杂合子，导致arg192-his氨基酸取代和513insTT TT突变（600415.0004）。

.0006 ATAXIA，类似于弗里德里希，维生素E缺乏症隔离
TTPA，ARG134TER
Cavalier等人在加拿大的2个孤立的AVED家庭中（277460）（1998年）发现在一名近亲父母的患者中，纯合子状态为截短的arg134-to-ter突变，在第二个非近亲家庭中为486delT突变为复合杂合子状态。

.0007 ATAXIA，类似于弗里德里希，维生素E缺乏症隔离
TTPA，552G-A
Schuelke等人在共济失调和维生素E缺乏症患者中（277460）（1999）确定TTPA基因纯合的552G-A突变。父母双方都是突变的杂合子。突变不会引起氨基酸的交换，但是在mRNA水平上，Schuelke等人（1999年）证明其在剪接供体位点内的位置导致异常剪接。由于肝组织无法用于mRNA的制备，因此作者从淋巴母细胞中扩增了非法的转录本。在所有的mRNA转录物中，外显子3缺失。在父母双方中，他们都检测到完整和截短的mRNA拷贝。错配导致阅读框的氨基酸序列异常，从120号密码子向前移至134号密码子过早终止。截短的蛋白质完全缺少外显子3至5编码的结构域。