1A 号染色体的结构维持; SMC1A

SMC1-α
染色体 1-LIKE 1 的结构维护；SMC1L1
SMC1
DXS423E
KIAA0178

HGNC 批准的基因符号：SMC1A

细胞遗传学位置：Xp11.22 基因组坐标（GRCh38）：X:53,374,148-53,422,727（来自 NCBI）

▼ 描述

真核生物姐妹染色单体从合成时起一直保持连接状态，直至后期分离。这种凝聚力取决于称为黏连蛋白的蛋白质复合物。与酵母不同，在脊椎动物中，粘连蛋白在前期的 M 期较早地从染色体臂上解离。少量的粘连蛋白保留在着丝粒附近直至中期，并在后期开始时完全去除。粘连蛋白复合物包含 SMC1、SCC1（RAD21）、SMC3（606062）和 SA1（STAG1；604358）或 SA2（STAG2；300826）。这些复合物反过来与 PDS5 相互作用（参见 613200），PDS5 是一种与酵母中染色体凝聚、浓缩和重组有关的蛋白质（Sumara 等人的总结，2000）。

▼ 克隆与表达

遗传标记 SB1.8（DXS423E）最初在使用与 CYBB（300481）基因相对应的寡核苷酸探针筛选人淋巴细胞 cDNA 文库时被鉴定为交叉反应克隆，该基因对应到 Xp21.1。罗克斯等人（1995）发现 DXS423E 基因编码一个由 1,233 个氨基酸组成的蛋白质，与酵母必需蛋白质 SMC1（染色体 1 的结构维持）有 30% 的同一性，SMC1 是有丝分裂时染色体分离所必需的。人类蛋白质 SB1.8 和 SMC1 都含有一个 N 端 NTP 结合位点、一个中央卷曲螺旋区域和一个 C 端螺旋-环-螺旋结构域，并且两者都具有与力产生蛋白肌球蛋白和驱动蛋白相同的结构特征。SB1。

在小鼠胚胎中，Kruszka 等人（2019）发现 Smc1a 基因在发育中的大脑的前神经皱襞、神经外胚层和邻近的间质中表达。研究结果表明其在前脑模式中发挥作用。

▼ 基因功能

在酵母中，粘连蛋白复合物对于有丝分裂期间姐妹染色单体的粘连至关重要。Smc1 和 Smc3 亚基是棒状分子，一端具有球状 ABC 样 ATP 酶，另一端具有二聚化结构域，通过长卷曲线圈连接。Smc1 和 Smc3 结合形成 V 形异二聚体。它们的 ATP 酶头被认为由第三个亚基 Scc1 桥接，形成一个巨大的三角形环，可以捕获姐妹 DNA 分子。格鲁伯等人（2003）研究了粘连蛋白是否在体内形成此类环。在后期开始时，孤立酶对 Scc1 进行蛋白水解，触发其从染色体上解离。作者表明，N 端和 C 端 Scc1 切割片段由于与单个 Smc1/Smc3 异二聚体的不同头相关而保持连接。

Patel 和 Ghiselli（2005）通过使用 SMC1 的铰链结构域作为诱饵对人胎脑表达 cDNA 文库进行酵母 2 杂交筛选，随后进行免疫沉淀分析，发现 SMC1 与阻碍素相互作用（KIAA1328; 616480）。Hinderin 不与 SMC3 相互作用。阻碍素与 SMC1 的相互作用阻止了 SMC1 和 SMC3 的二聚化。

穆西奥等人（2005）证明 SMC1 的 RNA 干扰（RNAi）足以诱导正常人成纤维细胞中脆弱位点的表达。他们表明，aphidicolin 处理导致 SMC1 合成增加，SMC1 通过 ATR（601215）依赖性途径磷酸化，并通过磷酸化 H2AX（601772）的免疫组织化学研究显示双链断裂诱导增强。暴露于阿非迪霉素和/或 SMC1 RNAi 1 或 2 小时后，不连续的核灶不存在或非常罕见，但 6 小时后变得更多且明显。穆西奥等人（2005）提出，脆弱位点可能被视为一种体外现象，源于由于 DNA 复制停滞而形成的双链断裂，这种双链断裂持续太久而无法通过 ATR/SMC1 轴来挽救，而在体内，在极端的复制阻断之后，

Cohesin 的 Scc1、Smc1 和 Smc3 亚基形成三联环结构，并且有人提出，cohesin 通过将姐妹 DNA 分子捕获在其环内，将它们保持在一起。为了测试这一点，Haering 等人（2008）使用位点特异性交联在环的 3 个组成多肽之间的 3 个界面处创建化学连接，从而创建共价闭合的粘连蛋白环。正如环捕获模型所预测的那样，该过程产生了能够抵抗蛋白质变性的二聚体 DNA 粘连蛋白结构。海林等人（2008）得出结论，粘连蛋白环连接单个姐妹微型染色体 DNA 分子。

卡吉等人（2010）报道，Mediator（参见 MED8, 607956）和粘连蛋白在物理和功能上连接小鼠胚胎干细胞中活性基因的增强子和核心启动子。介体是一种转录共激活因子，与粘连蛋白形成复合物，粘连蛋白可以形成连接 2 个 DNA 片段的环。粘连蛋白加载因子 NIPBL（608667）与介体-粘连蛋白复合物相关，提供了一种在启动子处加载粘连蛋白的方法。在介体和粘连蛋白占据的增强子和启动子之间观察到 DNA 环。介体和粘连蛋白在不同细胞中共同占据不同的启动子，从而产生与每个细胞的基因表达程序相关的细胞类型特异性DNA环。

使用生化重建，戴维森等人（2019）发现单个人类粘连蛋白复合物以高达每秒 2.1 千碱基对的速率对称地形成 DNA 环。环的形成和维持取决于粘连蛋白的 ATP 酶活性和 NIPBL-MAU2（614560），但不取决于粘连蛋白对 DNA 的拓扑捕获（组件包括 SMC3, 606062；SMC1A；STAG1, 604358；和 STAG2, 300826）。在环形成过程中，粘连蛋白和 NIPBL-MAU2 位于环的底部，这表明它们通过挤压生成环。戴维森等人（2019）得出的结论是，他们的结果表明粘连蛋白和 NIPBL-MAU2 形成一种活性全酶，可以与 DNA 进行假拓扑或非拓扑相互作用，将基因组间期 DNA 挤出成环。

▼ 测绘

Rocques 等人的地图（1995）表明 DXS423E 基因定位到位于 Xp11.2 处 OATL2 基因座（参见 258870）着丝粒的粘粒重叠群。布朗等人（1995）表明 SMC1 可以逃脱 X 染色体失活。SMC1 和 XE169（314690）被认为定义了 X 染色体近端短臂中逃避 X 失活的新区域。小鼠中的相应基因 Sb1.8 位于 X 染色体的远端，并且会发生 X 失活（Sultana 等人，1995）。

▼ 分子遗传学

Cornelia de Lange 综合征 2

Egemen 等人描述了一位患有 Cornelia de Lange 综合征（122470）表型的女性，该女性携带明显平衡的 X;8 易位，涉及 Xp11.2 带，SMC1L1 基因对应到该带（2005）。这些发现与 SMC1L1 基因在 Xp11.2 的位置以及该基因与 X 连锁 Cornelia de Lange 综合征 2（CDLS2；300590）的关系一致。

穆西奥等人（2006）招募了 53 名无关人员和 4 名相关人员，诊断为 Cornelia de Lange 综合征，涵盖了整个表型谱。他们在其中 24 例中发现了致病性 NIPBL（608667）突变，而其余 33 例则没有任何 NIPBL 突变。在这 33 个人中，只有 1 例是家族性病例，其中有 2 名男性兄弟姐妹、他们的母亲和一名堂兄弟姐妹受到影响。该家族排除了 NIPBL 基因的参与，但发现受影响的个体在 SMC1L1 基因（300040.0001）中携带 3 bp 缺失。此外，还发现一例散发病例SMC1L1基因（300040.0002）存在从头错义突变。

迪尔多夫等人（2007）在患有轻度智力障碍的 Cornelia de Lange 综合征患者中发现了 14 个额外的 SMC1A 突变。对突变体 SMC1A 蛋白的分析表明，它们可能产生功能性粘连蛋白复合物；然而，迪尔多夫等人（2007）假设它们的突变可能会改变它们的染色体结合动力学。Deardorff 等人鉴定出 14 名 SMC1A 突变阳性 CDLS 患者中的 10 名（2007）是女性。此外，他们的系列包括类似受影响的男性和女性先证者，这意味着 X 连锁的主导表达模式。一些男性受到的影响相当轻微，但并不比许多 SMC1A 突变阳性女性受到的影响更严重。由于 SMC1A 基因逃脱了 X 失活（Brown 等人，1995），受影响女性的机制很可能是由于改变的蛋白质的显性负效应所致，而不太可能是由于蛋白质水平降低或 X 失活倾斜所致。Deardorff 等人与这种对粘连蛋白的显性负效应一致（2007）描述了 SMC3 基因中的单个氨基酸缺失突变，这是一种变体 Cornelia de Lange 综合征（606062.0001）。数据表明，SMC3 和 SMC1A 突变导致约 5% 的 Cornelia de Lange 综合征病例，导致持续轻度表型，不存在通常与 CDLS 相关的主要结构异常（例如四肢的异常），并且在某些情况下，导致表型接近明显的非综合征性智力低下。迪尔多夫等人。

发育性和癫痫性脑病 85 伴或不伴中线脑缺陷

Lebrun 等人发现，一名 7 岁女孩的父母无关，患有发育性和癫痫性脑病 85，并伴有中线脑缺陷，表现为胼胝体薄（DEE85；301044）（2015）鉴定了 SMC1A 基因（300040.0007）中的从头杂合剪接位点突变。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。对患者成纤维细胞的分析显示，仅存在突变转录本，与对照组相比，突变转录本显着减少，表明无义介导的 mRNA 衰减和功能丧失。

Goldstein 等人在 2 名患有 DEE85 的无关女孩中进行了研究（2015）鉴定了 SMC1A 基因中的从头杂合移码突变（300040.0008 和 300040.0009）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。外周血细胞的 X 失活研究显示，一名患者呈偏态模式（93:7），而另一名患者呈随机模式。没有对变异体进行额外的功能研究，也没有对患者细胞进行研究。

Jansen 等人在 2 名患有 DEE85 的无关女性中进行了研究（2016）鉴定了 SMC1A 基因中的从头杂合功能丧失（LOF）突变（参见，例如 300040.0010）。这些突变是通过全基因组测序发现的。一名患者的 X 失活研究显示出随机模式，而另一名患者的 X 失活研究则显示出偏差（85:15）。没有进行额外的功能研究。詹森等人（2016）得出结论，女性 SMC1A 基因的从头 LOF 突变会导致异常的剂量效应，并且由此产生的表型与 CDLS2 不同。作者进一步提出，男性的 LOF 突变可能会导致胚胎死亡。

Symonds 等人在 10 名患有 DEE85 的无关女性中进行了研究（2017）鉴定了 SMC1A 基因中的从头杂合无义突变、移码突变或剪接位点突变（参见例如 300040.0011-300040.0013）。没有进行变体的功能研究。在一些患者中进行的 X 失活研究产生了不同的结果：一些显示出随机模式，而另一些则显示出倾斜模式。西蒙兹等人（2017）推测，如果 SMC1A 逃脱了 X 失活，那么单倍体不足不太可能是致病机制；相反，作者假设了显性负效应。研究结果还表明，SMC1A 完全缺乏会导致胚胎死亡，因为尚未有男性携带此类突变的报道。

Kruszka 等人在 5 名患有 DEE85 且患有多种中线脑缺陷（包括前脑无裂畸形（HPE））的无关女孩（患者 7-11）中进行了研究（2019）鉴定了 SMC1A 基因中的从头杂合突变（参见，例如 300040.0014 和 300040.0015）。除 1 个之外的所有突变均为无义突变、移码突变或剪接位点突变，表明存在功能丧失效应；有1个错义突变。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。人神经祖细胞中 SMC1A 基因的敲低导致 GLI2（165230）、ZIC2（603073）和 SMAD3（603109）基因表达上调。尽管这些发现的意义尚不清楚，但它表明 SMC1A 的缺失会扰乱与 HPE 相关的基因的表达。

▼ 等位基因变异体（15 个选定示例）：.

0001 CORNELIA DE LANGE 综合征 2
SMC1A、3-BP DEL、2493CCA
Musio 等（2006）在患有 X 连锁 Cornelia de Lange 综合征（300590）的家庭的 2 个兄弟和一个表亲中发现了半合子状态下 SMC1L1 基因中的 3 bp 缺失。两兄弟的母亲是该突变的杂合子，并且受到轻微影响。该缺失涉及密码子 831 的第三个核苷酸和密码子 832 的前 2 个核苷酸，导致 gln832 的缺失和 asp831 到 glu（D831E）的取代。在 600 多条对照染色体中未发现该突变。

.0002 CORNELIA DE LANGE 综合征 2
SMC1A、GLU493ALA
在一名患有散发性 X 连锁 Cornelia de Lange 综合征（300590）的男性患者中，Musio 等人（2006）鉴定了 SMC1L1 基因中 1478A-C 颠换的半合性，导致 glu493 到 ala（E493A）取代。在 400 多条对照染色体中未发现该突变。

雷文科娃等人（2009）表明 E493A 突变体 SMC1A 影响 SMC 铰链二聚体对 DNA 的亲和力。突变的铰链二聚体以比野生型蛋白质更高的亲和力结合 DNA。SMC1A 突变的 Cornelia de Lange 综合征细胞系表现出基因组不稳定性以及对电离辐射和链间交联剂的敏感性。

.0003 CORNELIA DE LANGE 综合征 2
SMC1A，15-BP DEL，NT173
在一名患有较轻的 Cornelia de Lange 综合征变体（CDLS2；300590）的男孩中，Deardorff 等人（2007）在 SMC1A 基因中发现了一个 15 bp 的缺失，导致 5 个氨基酸的缺失（V58_R62del）。CDLS的特征包括拱形眉毛和一字眉、前倾鼻孔、人中长且无特征、薄嘴唇、下弯的嘴角、听力损失、马尔莫拉皮肤、小手和脚、近端拇指、无名指弯曲和多毛症。该孩子患有精神运动迟缓，但正在接受主流二年级教育。他患有轻度肺动脉瓣狭窄和胃食管反流。

.0004 CORNELIA DE LANGE 综合征 2
SMC1A，ARG496HIS
在 2 名患有 Cornelia de Lange 综合征变异型的姐妹中（CDLS2；300590），Deardorff 等人（2007）鉴定了 SMC1A 基因中的 1487G-A 转变，导致 arg496 到 his 的取代（R496H）。两人均患有精神运动迟缓和中度严重精神发育迟滞。其中一名患有肺动脉狭窄。两人均患有胃食管反流病。

雷文科娃等人（2009）表明 R496H 突变体 SMC1A 影响 SMC 铰链二聚体对 DNA 的亲和力。突变的铰链二聚体以比野生型蛋白质更高的亲和力结合 DNA。SMC1A 突变的 Cornelia de Lange 综合征细胞系表现出基因组不稳定性以及对电离辐射和链间交联剂的敏感性。

.0005 CORNELIA DE LANGE 综合征 2
SMC1A，ILE784THR
在一名患有 Cornelia de Lange 综合征（CDLS2；300590）的 6 岁女孩中，Limongelli 等人（2010）在 SMC1A 基因的外显子 15 中发现了一个从头杂合的 2351T-C 转变，导致卷曲螺旋结构域中高度保守的残基发生 ile784 到 thr（I784T）的取代。她患有产前和产后生长迟缓、发育迟缓、特征性面部特征和同心性左心室肥厚性心肌病。

.0006 科妮莉亚·德·兰格综合症 2
SMC1A，8.152-KB DEL
Hoppman-Chaney 等人对一名患有严重 Cornelia de Lange 综合征 2（CDLS2; 300590）的女孩进行了研究（2012）鉴定了 SMC1A 基因的从外显子 13 到内含子 16 的从头杂合 8.152-kb 缺失，导致 126 个氨基酸的框内缺失和 3 个新氨基酸的插入。突变体 mRNA 被表达，Hoppman-Chaney 等人（2012）的结论是，缺乏卷曲螺旋结构域的突变蛋白将以显性失活的方式发挥作用。患者面部特征畸形、小头畸形、生长不良、严重精神运动发育迟缓、前脑无裂畸形、右半肥大和轻度远端肢体异常。该患者还患有特纳综合征，45,X（7）/46,XX（23），这可能解释了一些额外的特征。

.0007 发育性和癫痫性脑病 85 伴中线脑缺陷
SMC1A、IVS11DS、GT、+1
Lebrun 等人发现，一名 7 岁女孩的父母是非亲属葡萄牙人，患有发育性癫痫性脑病 85 和胼胝体薄（DEE85；301044）（2015）在 SMC1A 基因的内含子 11 中发现了从头杂合的 G 到 T 颠换（c.1911+1G-T），预计会导致剪接缺陷、移码和过早终止（Thr638ValfsTer48）。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。对患者成纤维细胞的分析显示，仅存在突变转录本，与对照组相比，突变转录本显着减少，表明无义介导的 mRNA 衰减和功能丧失。患者在出生后第一个月内出现与脑电图高度节律失常相关的婴儿痉挛症。她还患有小头畸形、面部特征畸形和严重的发育迟缓。

.0008 发育性和癫痫性脑病 85 伴中线脑缺陷
SMC1A、4-BP DEL、2853TCAG
Goldstein 等人在一名患有发育性癫痫性脑病 85（DEE85; 301044）的 4 岁女孩（患者 A）中，脑部成像显示岛叶皮质可能增厚（2015）在 SMC1A 基因的外显子 18 中发现了一个从头杂合的 4 bp 缺失（c.2853_2856delTCAG, NM_006306），导致移码和提前终止（Ser951ArgfsTer12）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。外周血细胞的 X 失活研究显示出一种倾斜模式（93:7），尽管尚不清楚突变等位基因是否表达。没有对变异体进行额外的功能研究和对患者细胞的研究。患者在 4 个月大时出现全身强直阵挛性癫痫发作。癫痫发作变得越来越难以控制，

.0009 伴有中线脑缺陷的发育性和癫痫性脑病 85
SMC1A、4-BP DUP、3549GGCC
Goldstein 等人在一名患有发育性癫痫性脑病 85 和胼胝体轻微变薄（DEE85; 301044）的 3 岁女孩（患者 B）中进行了研究（2015）在 SMC1A 基因的外显子 24 中发现了一个从头杂合的 4 bp 重复（c.3549_3552dupGGCC, NM_006306），导致移码和提前终止（Ile1185GlyfsTer23）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。外周血细胞的 X 失活研究显示出随机模式。没有对变异体进行额外的功能研究和对患者细胞的研究。该患者在 17 个月大时出现强直阵挛运动，此前曾出现整体发育迟缓。

.0010 发育性癫痫性脑病 85，无中线脑缺陷
SMC1A、1-BP DEL、NT2364
Jansen 等人在一名患有发育性癫痫性脑病 85（DEE85；301044）且无中线脑缺陷的 46 岁女性（患者 1）中（2016）在 SMC1A 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.2364del, NM_006306），预计会导致移码和提前终止（Asn788LysfsTer10）。该突变是通过全基因组测序发现的，预计会导致无义介导的 mRNA 衰变和功能丧失。X 失活研究显示出随机模式。没有进行额外的功能研究。该患者患有严重的整体发育迟缓，并在 9 个月大时出现顽固性癫痫发作。

.0011 无中线脑缺陷的发育性癫痫性脑病 85
SMC1A、GLU733TER
在一名患有发育性癫痫性脑病 85（DEE85；301044）且无中线脑缺陷的 8 岁女孩（患者 4）中，Symonds 等人（2017）在 SMC1A 基因中发现了一个从头杂合的 c.2197G-T 颠换（c.2197G-T，NM_006306），预计会导致 glu733 到 ter（E733X）的取代。该突变是通过外显子组测序发现的。尽管 X 失活研究显示出正常模式，但并未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者在 5 个月大时出现局灶性和全身性癫痫发作，且难以控制。

.0012 发育性和癫痫性脑病 85 伴或不伴中线脑缺陷
SMC1A、1-BP DEL、2477A
Symonds 等人在 2 名患有发育性癫痫性脑病 85（DEE85; 301044）的姐妹中（患者 8 和 9）（2017）在 SMC1A 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.2477delA, NM_006306），预计会导致移码和过早终止。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。一位姐妹的脑部成像正常，受影响程度较轻；她在大约 28 个月大时出现癫痫发作。另一个姐妹的脑部影像显示半叶前脑无裂畸形。她在出生第一个月就开始癫痫发作，并在 11 个月大时死亡。这些发现证明即使在同一家族内也存在表型变异。

.0013 伴有中线脑缺陷的发育性癫痫性脑病 85
SMC1A、GLN1039TER
一名女孩（患者 10）在 9 岁时死于发育性癫痫性脑病 85 和胼胝体异常（DEE85；301044），Symonds 等人（2017）在 SMC1A 基因中发现了一个从头杂合的 c.3115C-T 转换（c.3115C-T，NM_006306），预计会导致 gln1039 到 ter（Q1039X）的取代。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 X 失活研究显示比例存在偏差（76:24）。患者在 2 个月大时出现顽固性强直阵挛性癫痫发作。

.0014 发育性癫痫性脑病 85 伴中线脑缺陷
SMC1A、ARG895GLY
在一名患有发育性癫痫性脑病 85 伴半叶前脑无裂畸形（DEE85; 301044）的 6 岁女孩（患者 9）中，Kruszka 等人（2019）在 SMC1A 基因中发现了一个从头杂合的 c.2683C-G 颠换（chrX.53,423,417GC, GRCh37），导致第二个卷曲螺旋结构域中的保守残基处的 arg895 变为甘氨酸（R895G）。没有对变异体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但作者推测要么是功能丧失，要么是显性负效应。患者有早发性癫痫发作。

.0015 发育性癫痫性脑病 85 伴中线脑缺陷
SMC1A、1-BP DEL、2394A
在一名患有发育性癫痫性脑病 85 伴半叶前脑无裂畸形（DEE85; 301044）的 3 岁女孩（患者 10）中，Kruszka 等人（2019）在 SMC1A 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.2394delA; chrX.53,430,524delA），预计会导致移码和提前终止（Lys798AsnfsTer3）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者有早发性癫痫发作。